Многие уверены, что антибиотики следует применять только в крайних случаях. Однако, это не совсем верное мнение, так как список подобных лекарств пополняют препараты, относительно безопасные — макролиды. Такие антибиотики, в основном, не оказывая на организм человека негативного воздействия, способны «в два счета» побороть инфекцию. Безопасный профиль позволяет прописывать макролиды пациентам, проходящим курс амбулаторного и стационарного лечения, а также детям в возрасте от 6 месяцев (под наблюдением врачей).

Мало кто знает о свойствах, происхождении и действии таких «безобидных» лечащих средств. И если вы хотите познакомиться с такими препаратами и узнать более подробно, что же такое антибиотик макролид, предлагаем прочесть нашу статью.

Стоит отметить сразу же, что макролиды относятся к группе антибиотических препаратов, которые по отношению к организму человека являются наименее токсичными, и пациентами переносятся хорошо.

Такие антибиотики, как макролиды, с точки зрения биохимии, сложные соединения природного происхождения, которые состоят из атомов углерода, которые в разном количестве находятся в макроциклическом лактоном кольце.

Если брать за основу классификации препаратов этот критерий, отвечающий за число атомов углерода, то можно разделить все подобные антимикробные средства на:

Антибиотик группы макролидов «Эритромицин» был открыт одним из первых, в 1952 г. Препараты нового поколения появились немногим позже, в 70-х годах. Так как они показали в борьбе с инфекциями отличные результаты, исследования этой группы лекарственных средств активно продолжилось, благодаря чему мы на сегодняшний день имеем довольно обширный список лекарственных средств, которые можно применять для лечения и взрослых, и детей.

http://youtu.be/-PB2xZd-qWE

Механизм действия и область применения

Антимикробный эффект достигается воздействием на рибосомы клеток микробов, нарушая синтез белка. Безусловно, под такой атакой макролидов инфекция ослабевает и «сдается». Кроме того, антибиотики этой группы препаратов способны регулировать иммунитет, оказывая иммуномодулирующую активность. Также подобные лекарственные средства обладают противовоспалительными свойствами, воздействуя как на организм взрослых, так и детей, вполне умеренно.

Средства группы антибактериальных средств нового поколения способны справиться с атипичными микробактериями, грамположительными кокками и подобными напастями, которые зачастую становятся возбудителями таких заболеваний, как: бронхит, коклюш, дифтерия, пневмония и пр.

Не менее популярными являются макролиды в сложившейся за последние несколько лет ситуации, обусловленной привыканием большого числа микробов к антибиотикам (резистентность). Это обусловлено тем, что препараты нового поколения, относящиеся к такой группе, по отношению к множеству возбудителей способны сохранять свою активность.

В частности, широкое распространение получили препараты-макролиды при лечении и в качестве профилактических средств от следующих заболеваний:

• хронический бронхит;
• острый синусит;
• периостит;
• периодонтит;
• ревматизм;
• эндокардит;
• гастроэнтерит;
• тяжелых форм токсоплазмоза, угревой сыпи, микобактериоза.

Список болезней, которые можно побороть, используя антибиотики нового поколения, имеющие общее название – макролиды, могут дополнить инфекции передающиеся половым путем – сифилис, хламидиоз и инфекции, поражающие мягкие ткани и кожу — фурункулез, фолликулит, паронихия.

Противопоказания к применению

Если лечащий врач вам назначит подобный антибиотик, сразу ознакомьтесь с его противопоказаниями, указанными в инструкции к препарату. В отличие от большинства обычных антибиотиков, препараты нового поколения – макролиды являются безопасными, в том числе и для детей, и менее токсичными. Поэтому и список нежелательных эффектов у антибиотиков этой группы не такой большой, как у аналогичных средств.

В первую очередь, не рекомендуется применять макролиды беременным женщинам и мамочкам в период лактации. Противопоказано применение таких лекарственных средств детям до 6 месяцев, так как реакция на препарат еще не изучена. Не стоит использовать в качестве лечащего средства такие препараты лицам, у которых наблюдается индивидуальная чувствительность.

Антибиотики группы макролидов с особым вниманием должны назначаться врачами пациентам зрелого возраста. Это объясняется тем, что у большинства представителей старшего поколения имеются нарушения в работе почек, печени и сердца.

Побочные эффекты также могут возникать при использовании макролидов в легкой форме — слабость и недомогание, проявляющиеся после их приема. Но также могут возникать:

• рвота;
• тошнота;
• головная боль и болевые ощущения в области живота;
• нарушение зрения, слуха;
• аллергическая реакция в виде сыпи, крапивницы (чаще всего возникает у детей).

Чтобы не возникало проблем и нежелательных последствий после применения препаратов группы макролидов, необходимо четко следовать рекомендациям врача, строго соблюдать дозировку и воздержаться от употребления алкоголя. Также категорически воспрещается совмещать прием антибиотиков нового поколения с препаратами антацидами. Важно также не пропускать приемы.

В основном, принимать антибиотики нового поколения необходимо за 1 час до приема пищи, или же спустя 2 часа после еды. Запивать таблетки нужно целым стаканом воды. Если же врач назначил вам антибиотик группы макролидов, форма выпуска которого – порошок для приготовления суспензии, строго следуйте инструкции при приготовлении лекарства и четко соблюдайте предписания врача.

Применение и назначение детям

В борьбе с бактериальными и другими заболеваниями, возникшими у детей, первое место на сегодняшний день занимают антибиотики – макролиды. Это одна из немногочисленных групп лекарственных препаратов, которые заслужили уважение специалистов, и смело применяются в педиатрии. Преимуществом таких лечащих средств, в отличие от других аналогичных, является то, что они практически не вызывают аллергических реакций у маленьких пациентов. В частности, это касается препаратов, имеющих названия – «Пенициллин» и «Цефалоспорин».

При том, что макролиды безопасны для детей, они оказывают достаточно эффективное действие. Воздействие их в легкой форме на детский организм обеспечивают присущие препаратам фармакокинетические свойства. Одними из самых популярных средств, которые представляют группу макролидов, являются:

• Кларитромицин;
• Рокситромицин;
• Спирамицин и др.

Дозировка применения таких лекарств для детей зависит от вида заболевания и массы ребенка. Поэтому, старайтесь придерживаться рекомендаций врача. В целом, выпускаемые формы таких средств очень удобны в применении. Некоторые из них имеют форму мазей наружного применения, а также предназначены для парентерального применения формы, что, в свою очередь, актуально для детей, находящихся в неотложных ситуациях.

Подводя итоги, можно смело сказать, что макролиды, как антибиотики — «белые и пушистые». Практически не вызывающие побочных эффектов и нежелательных последствий, эти препараты нового поколения нашли свое признание у многих врачей и специалистов. Эффективные, и способные справиться даже с тяжелыми формами заболеваний, такие антибиотики применяются даже в лечение детей.

Традиционно макролиды рассматриваются как антибиотики, актив­ные в отношении грамположительных кокков - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей кок­люша, дифтерии.

Препараты также действуют на листерии, Н. pylori, моракселлы и внутриклеточные возбудители - легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии.

Классификация макролидов.

По способу получения препараты подразделяются на природные и полусинтетические.

Природные: эритромицин, олеандомицин, спира­мицин, джосамицин, медикамицин.

Полусинтетические: кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицина ацетат.

1поколения: эритромицин, олеандомицин

2поколения: спира­мицин, рокситромицин, кларитромицин, медикамицин

3поколения: азитромицин (сумамед)

Механизм действия.

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением син­теза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганиз­мов. Молекула макролида обратимо связывается с каталитическим пептидил-трансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы и вызыва­ет отщепление комплекса пептидил-тРНК от рибосомы. При этом наруша­ется цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру и акцепторному аминоацил-тРНК цен­тру 50S-субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации. В результате приостанавливается процесс формирова­ния и наращивания пептидных цепей микроорганизма.

Как правило, макролиды оказывают бактериостатический эффект, но в высоких концентрациях бактерицидно действуют на бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудители коклюша и дифте­рии.

Макролидам присущ постантибиотический эффект , то есть персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратко­временного контакта с антибактериальным препаратом. В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых является стойкий блок процесса транслокации.

Помимо антибактериального отмечены иммуномодулирующий и про­тивовоспалительный эффекты макролидов.

Показания к применению.

Инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарин­гит, отит, синусит, бронхит, внебольничная пневмония (включая атипичную);

Инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреаплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема;

Инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые стафилококками (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия);

Инфекции желудочно-кишечного тракта - язвенная болезнь, хро­нический гастрит;

Инфекционные болезни - дифтерия, коклюш, токсоплазмоз, кампилобактерный гастроэнтерит.

(при дифтерии препараты назначаются в сочетании с анти­дифтерийной сывороткой!)

Нежелательные реакции.

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, поскольку они очень редко вызывают серьезные нежела­тельные реакции. Наиболее типичными являются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болями, тошнотой, рвотой, диареей, что обусловлено способностью макролидов стимулиро­вать моторику желудочно-кишечного тракта (прокинетический эффект). Активация осуществляется через рецепторы, чувствительные к эндогенно­му стимулятору моторики - мотилину (мотилиновые рецепторы). В наи­большей степени, этот эффект свойственен эритромицину, а в наименьшей - спирамицину и джосамицину.

При длительном применении эритромицина и кларитромицина воз­можно повышение уровня трансаминаз, развитие холестатического гепа­тита. В редких случаях, при внутривенном введении эритромицина или кларитромицина в высоких дозах отмечается обратимое нарушение слуха, головная боль, головокружение.

При внутривенном введении препаратов возможно развитие флеби­тов, поэтому препараты вводят только капельно в разведенном виде. Аллергические реакции в виде сыпи и крапивницы отмечаются крайне редко.

АЗАЛИДЫ

В группу входят два препарата - природный антибиотик линкомицин, получаемый из Streptomyces lincolnensis, и клиндамицин - полусинтетическое производное линкомицина.

Препараты обладают довольно узким спектром антимикробной ак­тивности. Используются при инфекции, вызванной грамположительными кокками (кроме метициллинрезистентньгх стафилококков и энтерококков) и анаэробной флорой, включая бактероиды. У микрофлоры, особенно ста­филококков, быстро вырабатывается резистентность к препаратам группы.

Механизм действия.

Линкосамиды оказывают бактериостатическое действие, угнетая син­тез белков на 50S-субъединице бактериальной рибосомы. Они блокируют образование полисомальных функциональных комплексов и трансляцию связанных с т-РНК аминокислот. Рецепторы на 50S-субъединице на кото­рые действуют линкосамиды близки к макролидным, что приводит к кон­куренции между этими группами антибиотиков за места связывания и ос­лаблению антимикробного эффекта при совместном назначении, а также к формированию перекрестной резистентности с макролидами.

Показания к применению.

Препараты применяются прежде всего, как "антианаэробные средст­ва" при заболеваниях, где анаэробная флора доминирует:

При аспирационной пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плев­ры;

Инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, сальпинго-офорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, после­операционные анаэробные вагинальные инфекции).

Интраабдоминальных инфекциях (перитонит).

Как противококковые средства линкосамиды чаще назначают при инфекциях костей (остеомиелит) и суставов, кожи и мягких тканей.

Клиндамицин применяется в комплексной терапии тропической ма­лярии и токсоплазмоза.

Учитывая узкий спектр активности линкосамидов, при тяжелых ин­фекциях их сочетают с препаратами, действующими на грамотрицательную аэробную флору (аминогликозиды).

ЛИНКОМИЦИН.

Доза: Внутрь за 1 час до еды по 0,5 г 3-4 раза в сутки. Парентерально по 0,6-1,8 г 2-3 раза в сутки.

КЛИНДАМИЦИН (далацин Ц). Предпочтителен по сравнению с линкомицином в связи с лучшими фармакокинетическими показателями.

Доза: Внутрь по 0,15-0,6 г 4 раза в сутки. Парентерально по 0,3-0,9 г 3 раза в сутки.

Нежелательные реакции.

Наиболее часто возникают боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Диарея может быть следствием развития псевдомембранозного колита, вызванного С. difficile. При жалобах пациента на жидкий стул отменяют препарат, проводят ректороманоскопию и назначают внутрь препараты, активные в отношении С. difficile (метронидазол, ванкомицин). Возможно развитие нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, кожных аллер­гических сыпей, раздражающего действия в месте парентерального введе­ния.

Макролиды - это группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков.

Антибиотики из группы макролидов, группа антибиотиков со сложной циклической структурой.

Группа антибиотиков макролидов

Антибиотик группы макролидов «Эритромицин» был открыт одним из первых, в 1952 г. Препараты нового поколения появились немногим позже, в 70-х годах. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков.

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Важным отличием макролидов, в первую очередь азитромицина, от антибиотиков других групп является способность к внутриклеточному накоплению, в результате чего достигается бактерицидный эффект в отношении группы внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы и легионеллы, возбудители боррелиоза. Кроме того, макролиды обладают отчетливой противовоспалительной активностью, не связанной с их антибактериальным эффектом.

Классификация макролидов

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes , S.pneumoniae , S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis ).

Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae , а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii , Cryptosporidium spp.).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae , Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Фармакокинетика

Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП. НР в целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой).

Инфекции кожи и мягких тканей.

ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

Инфекции полости рта: периодонтит, периостит.

Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Токсоплазмоз (чаще спирамицин).

Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение:

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предупреждения

Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости.

Кормление грудью . Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Информация для пациентов

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не принимать макролиды совместно с антацидами.

Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.

Таблица. Препараты группы макролидов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Эритромицин	Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,25 г и 0,5 г Гран. д/сусп. 0,125 г/5 мл; 0,2 г/5 мл; 0,4 г/5 мл Свечи, 0,05 г и 0,1 г (для детей) Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл Пор. д/ин. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г во флак.	30-65	1,5-2,5	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 6 ч; при стрептококковом тонзиллофарингите - 0,25 г каждые 8-12 ч; для профилактики ревматизма - 0,25 г каждые 12 ч Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема (можно применять ректально) В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч Дети: 30 мг/кг/сут в 2-4 введения Перед в/в введением разовую дозу разводят как минимум в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин	Пища значительно уменьшает биодоступность при приеме внутрь. Частое развитие НР со стороны ЖКТ. Клинически значимое взаимодействие с другими ЛС (теофиллин, карбамазепин, терфенадин, цизаприд, дизопирамид, циклоспорин и др.). Можно использовать при беременности и кормлении грудью
Кларитромицин	Табл. 0,25 г и 0,5 г Табл. замедл. высв. 0,5 г Пор. д/сусп. 0,125 г/5 мл Пор. д/ин. 0,5 г во флак.	50-55	3-7	Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12 ч; для профилактики эндокардита - 0,5 г за 1 ч до процедуры Дети старше 6 мес: 15 мг/кг/сут в 2 приема; для профилактики эндокардита - 15 мг/кг за 1 ч до процедуры В/в Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч Перед в/в введением разовую дозу разводят как минимум в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин	Отличия от эритромицина: - более высокая активность в отношении H.pylori и атипичных микобактерий; - лучшая биодоступность при приеме внутрь; - наличие активного метаболита; - при почечной недостаточности возможно увеличение Т ½ ; - не применяется у детей до 6 мес, при беременности и кормлении грудью
Рокситромицин	Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,15 г; 0,3 г	50	10-12	Внутрь (за 1 ч до еды ) Взрослые: 0,3 г/сут в 1 или 2 приема Дети: 5-8 мг/кг/сут в 2 приема	Отличия от эритромицина: - более высокая биодоступность; - более высокие концентрации в крови и тканях; - пища не влияет на всасывание; - при тяжелой почечной недостаточности возможно увеличение Т ½ ; - лучше переносится;
Азитромицин	Капс. 0,25 г Табл. 0,125 г; 0,5 г Пор. д/сусп. 0,2 г/5 мл во флак. по 15 мл и 30 мл; 0,1 г/5 мл во флак. по 20 мл Сироп 100 мг/5 мл; 200 мг/5 мл	37	35-55	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,5 г/сут в течение 3 дней или в 1-й день 0,5 г, 2-5-й дни - по 0,25 г, в один прием; при остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно Дети: 10 мг/кг/сут в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, 2-5-й дни - по 5 мг/кг, в один прием; при ОСО - 30 мг/кг однократно или 10 мг/кг/сут в течение 3 дней	Отличия от эритромицина: - более активен в отношении H.influenzae ; - действует на некоторые энтеробактерии; - биодоступность меньше зависит от приема пищи, но желательно принимать натощак; - самые высокие среди макролидов концентрации в тканях, но низкие в крови; - лучше переносится; - принимается 1 раз в сутки; - возможны короткие курсы (3-5 дней); - при остром урогенитальном хламидиозе и ОСО у детей может применяться однократно
Спирамицин	Табл. 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ Гран. д/сусп. 1,5 млн МЕ; 375 тыс. МЕ; 750 тыс. МЕ в пак. Пор. лиоф. д/ин. 1,5 млн МЕ	10-60	6-12	Внутрь (независимо от приема пищи) Взрослые: 6-9 млн МЕ/сут в 2-3 приема Дети: масса тела до 10 кг - 2-4 пак. по 375 тыс. МЕ в сутки в 2 приема; 10-20 кг - 2-4 пак. по 750 тыс. МЕ в сутки в 2 приема; более 20 кг - 1,5 млн МЕ/10 кг/сут в 2 приема В/в Взрослые: 4,5-9 млн МЕ/сут в 3 введения Перед в/в введением разовую дозу растворяют в 4 мл воды для инъекций, а затем добавляют 100 мл 5 % р-ра глюкозы; вводят в течение 1 ч	Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам; - создает более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия; - применяется при токсоплазмозе и криптоспоридиозе; - детям назначается только внутрь;
Джозамицин	Табл. 0,5 г Сусп. 0,15 г/5 мл во флак. по 100 мл и 0,3 г/5 мл во флак. по 100 мл	НД	1,5-2,5	Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 8 ч При хламидиозе у беременных - 0,75 мг каждые 8 ч в течение 7 дней Дети: 30-50 мг/кг/сут в 3 приема	Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых эритромицино-резистентных штаммов стрептококков и стафилококков; - пища не влияет на биодоступность; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при кормлении грудью
Мидекамицин	Табл. 0,4 г	НД	1,0-1,5	Внутрь (за 1 ч до еды ) Взрослые и дети старше 12 лет: 0,4 г каждые 8 ч	Отличия от эритромицина: - биодоступность меньше зависит от пищи, но желательно принимать за 1 ч до еды; - более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при беременности и кормлении грудью
Мидекамицина ацетат	Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,175 г/5 мл во флак. по 115 мл	НД	1,0-1,5	Внутрь (за 1 ч до еды) Дети до 12 лет: 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема	Отличия от мидекамицина: - более активен in vitro ; - лучше всасывается в ЖКТ; - создает более высокие концентрации в крови и в тканях

* При нормальной функции почек

Макролидные антибиотики (или макролиды) ведут свое начало с природных антибиотиков эритромицина и олеандомицина. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков. Все они имеют определенное структурное сходство с эритромицином, отличаясь от него по количеству атомов углерода в лактонном кольце и характеру боковых цепей.

В терапевтических концентрациях антибиотики этой группы оказывают бактериостатическое действие.

Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей - микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы.

Макролиды применяются при бронхолегочных инфекциях, скарлатине, дифтерии, тонзиллите, отите, при инфекциях, вызванных грамположительной флорой, устойчивой к β-лактамным антибиотикам, для профилактики вспышек внутрибольничных пневмоний, с целью селективной деконтаминации кишечника перед колоректальными операциями, для профилактики атипичных микобактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированных.

Антимикробные препараты этой группы обычно хорошо переносятся, относятся к числу наименее токсичных антибиотиков и обладают минимальным числом противопоказаний к назначению.

• Механизмы резистентности к макролидам

  В случае резистентности микроорганизмов к макролидным антибиотикам она, как правило, является перекрестной ко всем препаратам данного класса.

  Приобретенная резистентность может быть обусловлена тремя факторами:

  • Модификация мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. При этом происходят структурные изменения в рибосомальных 50S-субъединицах - метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы эритромицинрезистентности. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие.

    Этот тип резистентности получил название MLSB-типа, поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам. Резистентность данного типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной). Индукторами резистентности, усиливающими синтез метилаз, являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Согласно некоторым данным, резистентность по MLSB-типу не вырабатывается к 16-членным макролидам ( спирамицин , джозамицин), поскольку они не являются индукторами метилаз.

  • Активное выталкивание макролида из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, но менее выраженная, чем при резистентости MLSB-типа. Штаммы, обладающие М-фенотипом, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Данный механизм характерен для эпидермального стафилококка, гонококка, многих стрептококков.
  • Бактериальная инактивация макролидов. Она осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами (например, эритромицинэстеразой) или фосфотрансферазами (макролид 2’-фосфотрансферазой), которые могут вырабатываться золотистым стафилококком и грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae.

• • Всасывание

    При приеме внутрь макролиды всасываются в желудочно-кишечном тракте и по системе воротной вены попадают в печень, где могут сразу же частично метаболизироваться. Определенное количество активного препарата экскретируется по желчевыводящим путям в кишечник и подвергается повторной абсорбции (энтерогепатическая циркуляция).

    После приема внутрь макролиды в желудке могут частично разрушаться под действием соляной кислоты. Наиболее подвержены ее деструктивному действию эритромицин и олеандомицин . Спирамицин и новые макролиды, особенно кларитромицин , характеризуются более высокой кислотоустойчивостью. Повышенную устойчивость к кислоте имеют также кишечнорастворимые лекарственные формы макролидов и некоторые эфиры, например, эритромицина стеарат.

    Степень и скорость всасывания в кишечнике зависят от вида препарата, характера его эфира и лекарственной формы, а также от наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина , азитромицина и мидекамицина , практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.

  • Распределение

    Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды организма. По способности проходить через различные гисто-гематические барьеры (за исключением гемато-энцефалического) макролиды превосходят β-лактамные антибиотики и аминогликозиды.

    Макролиды способны создавать очень высокие и длительно сохраняющиеся тканевые концентрации, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови, за исключением рокситромицина .
    Макролиды накапливаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкостях, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), особенно при воспалении. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.
    Плохо проникают через гемато-энцефалический и гемато-офтальмический барьеры, создавая низкие концентрации в ликворе и тканях глаза.

    В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет чрезвычайно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp. и другие). Существенным является также то, что макролидные антибиотики (в наибольшей степени азитромицин и кларитромицин) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг. При этом макролиды могут оказывать положительное влияние на функцию нейтрофилов.

  • Выведение

    Экскреция макролидов осуществляется преимущественно через билиарную систему и частично через почки (почечная экскреция составляет 5-10%) .

    Выведение через почки может возрастать при высоких концентрациях антибиотика в крови.
    Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов этот параметр не изменяется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина

    При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина, спирамицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения.
    Необходимость снижения дозы рокситромицина при циррозе печени находится в стадии обсуждения.

  • ЛС, форма, доза		C max , мг/л	T max , ч		T 1/2			F, %		СВ, %		V d , л/кг		ВМ, %					ВЖ, %			AUC, мг*ч/л
    Азитромицин
    Форма и доза										7-50									50			3,39-6,7
    Капсулы 500/250 мг		0,38-0,41/0,24-0,26	2,7-3,2			48-96*		37				31				4,5
    Раствор 500 мг		1,1-3,6	1-2					100				33				11-14
    У пожилых			3,8-4,4
    Джозамицин
    Таблетки 2*500 мг		0,05-0,71 (3,8)		0,33-2			1,2				15											0,03-0,95 (7,9)
    Растворимые таблетки		1,64±0,67 (3,8)		0,39±0,08					15													1,51±0,69 (7,9)
    Кларитромицин
    Форма и доза									55		65-75		243-266 (3-5)
    Таблетки 500 мг	2-3			2			5-7								30							19
    Таблетки 250 мг	0,6-1			2			3-4								20		4					4-6
    Сусп. у детей по 7,5 мг/кг 2 р/сут	3-7														40
    Сусп. у детей по 15 мг/кг 2 р/сут	6-15
    Миокамицин
    Таблетки 600 мг	1,3-3			1-2			0,6-1,5										95
    Рокситромицин
    Таблетки по 0,15 г 2 р/сут	5,34-10			1,5-2			8-14				92-96		31,2		7-10		70-80					53-132
    У детей суспензия по 2,5 мг/кг 2 р/сут	8,7-10,1						20
    Спирамицин
    Форма и доза									33-39		10-25		383-660		4-14			80				8,5
    Таблетки 1,0/2,0 г	1/1,6-3,1			3-4			5,5-8		10-69
    Инфузия 500 мг у пожилых	2,3-3						4,5-6,2 9,8-13,5
    Телитромицин
    800 мг, многодозовый режим	1,8-3,6			0,75-2			9,8-14,3		57		66-89				11,8		20,2
    Эритромицин
    Форма и доза							1,2-3		45-60		74-90		0,6-0,9		2,5-4,5			0,2-1,5**				5,8-18
    Стеарат 250 мг	0,2-0,8			2-3			1,6-3
    Стеарат 500 мг	2,4			2-4			1,9-3

    
    * При однократном приеме – 11-14.
    **Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть ЛС, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции ЛС и той его части, которая была экскретирована с желчью.

    F, % - биодоступность.
    Cmax, мг/л – пик концентрации лекарственного вещества в крови.
    Т1/2, ч – период полувыведения лекарственного вещества.
    AUC, мг/л.ч – площадь под кривой «концентрация-время».
    СВ – связывание с белками, %.
    ВМ % - Выведение с мочой, %.
    T max , ч – время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества.
    V d , л/кг – объем распределения препарата.
    ВЖ, % - выведение лекарственных средств с желчью.

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий воздействие на грамположительные, ряд грамотрицательных микроорганизмов и на внутриклеточные возбудители.

Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллинчувствительных штаммов S. aureus наиболее эффективны кларитромицин и миокамицин; несколько слабее действуют рокситромицин , азитромицин , эритромицин и, наконец, спирамицин и джозамицин . В отношении эритромициноустойчивых S. aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джозамицин . Макролиды неактивны против штаммов метициллинрезистентных штаммов S. aureus.

Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью, но в отношении резистентных S. pneumoniae (MLSB-фенотип) с успехом могут применяться только кетолиды. Наличие M- и iMLSB-фенотипов, с микробиологической и клинической точки зрения определяет преимущество 16-членных макролидов.

Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, в отношении C. pneumoniae, L. pneumophila, H. pylori и атипичных микобактерий; азитромицин - в отношении M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae. Особенностью азитромицина является также умеренная (клинически не значимая) активность против представителей семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Aeromonas spp.), а спирамицина, кларитромицина, азитромицина и рокситромицина - против Toxoplasma gondii.

Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, зарегистрированные в России) характеризуются сверхшироким спектром действия: они активны против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных инфекционных заболеваний (риккетсии, бруцеллы, боррелии) и некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по бактерицидному действию на многие возбудители.

Представитель группы кетолидов – телитромицин (применяется в некоторых европейских странах), по спектру активности сходен с другими макролидами, но более активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллинам и макролидам.

• Чувствительные			Устойчивые		Высокоустойчивые
  Высокочувствительные	Чувствительные	Слабочувствительные
  Грамположительные
  	C. diphtheriae	E. fecalis		MRSA¹
  	S. agalactiae			E. faecium
  	S. aureus MS
  	S. pneumoniae²	S. pneumoniae³
  	S. pyogenes
  	S. viridans
  Грамотрицательные
  C. pneumoniae	B. burgdorferi	B. antracis	M. hominis 4	Aeromonas spp.
  C. trachomatis	C. jejuni	Bacteroides spp.		E. coli 5
  Legionella spp.	G. vaginalis	C. perfringes		P. aeruginosa
  M. catarrhalis	H. ducrei	H. influenzae		Salmonella spp. 5
  M. pneumoniae	H. pylory	Peptostreptococcus		Shigella spp. 5
  B. pertusis
  	N. gonorrhoeae
  	T. gondii
  	T. pallidum
  	U. urealyticum
  Микобактерии 6
  	M. avium			M. tuberculosis
  	M. chelonae
  	M. intracellulare
  	M. leprae

  
  ¹ - Возможна активность кетолидов, что, однако, не имеет клинического значения в связи с необходимостью применения при MRSA-инфекции гликопептидов и линкозамидов;
  ² - Пенициллиночувствительный;
  ³ - Пенициллинорезистентный; чувствительность к макролидам вариабельна, наилучшая активность телитромицина;
  4 – Чувствительность к джозамицину in vitro;
  5 – В отношении E. Coli активен азитромицин, однако это е имеет существенного клинического значения в связи с необходимостью применения других классов лекарственных средств;
  6 - Кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, эритромицин.

Для макролидов помимо антимикробного действия характерна небактериальная активность, выраженная в виде противовоспалительного эффекта. Клиническое значение имеет взаимодействие с фагоцитами, в результате которого, при коротком курсе терапии, увеличивается, а затем, при продолжении приема препарата, уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Показана мембраностабилизирующая активность, положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшение секреции слизи.

• Показаниями для применения макролидов являются:

  • Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких.
  • Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Helicobacter pylori-ассоциированные) - язва , гастрит .
  • Инфекции, передающиеся половым путем.
  • Инфекции органов малого таза.
  • Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками.
  • Токсоплазмоз беременных и новорожденных.
  • Атипичные микобактериозы у ВИЧ–инфицированных.
  • Офтальмологические инфекции, трахома.
  • Острый стрептококковый тонзиллофарингит.
  • Острый средний отит (не связанный с H.influenzae–инфекцией).
  • Острый синусит.
  • Периодонтальные инфекции.
  • Лепра.
  • Шигеллез, кампилобактериоз (диарея путешественников).
  • Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам.

  Показания к применению макролидов определяются спектром активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и, в определенных случаях, противовоспалительным действием.

  Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных возбудителями, проходящими цикл развития в цитоплазме бактериальной клетки.

  За счет создания высоких концентраций в очаге воспаления макролиды являются средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии (хронический гастрит – пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

  В настоящее время непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость ограничивают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C.trachomatis, у беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с β-лактамами применяется в качестве эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Кларитромицин , азитромицин рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

  Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (кроме отитов, вызванных H.influenzae) и стрептококкового тонзиллофарингита, эффективность лечения которого сравнима с эффективностью амоксициллина. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением применения макролидов, требует ограничения их назначения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

  Кларитромицин является средством выбора при терапии H.pilory-ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

  В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)-диссеминированных инфекций у ВИЧ-инфицированных.

  Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

  Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

  Макролиды могут применяться с целью профилактики инфекций:

  • Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях:
    • Селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы).
    • Санация носителей Corynebacterium diphtheriae.
  • Рокситромицин:
    • Профилактика бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов.
  • Азитромицин с профилактической целью применяется в следующих случаях:
    • Для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие).
    • Для профилактики малярии, вызванной Plasmodium falciparum и P.vivax в эндемических очагах.
    • С целью санации носителей N.meningitidis.
  • Кларитромицин, рокситромицин, азитромицин эффективны при длительной профилактике MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза.
  • Спирамицин. Показаниями для применения спирамицина являются:
    • Риск инфицирования плода T.gondii.
    • Профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).
  • Применение макролидов (азитромицин, эритромицин, кларитромицин) практикуется в соответствии с рекомендациями Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, 2005) для профилактики коклюша у контактных лиц, особенно женщин III триместра беременности и детей

• Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р-450 (CYP3А4) в печени и энтероцитах.

  В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности.

  Наиболее часто встречаются лекарственные взаимодействия с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующихся с участием CYP3А4 ( карбамазепин , циклоспорин , терфенадин , астемизол , цизаприд и теофиллин). Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинением интервала QT с развитием желудочковых аритмий. Сочетание эритромицина или кларитромицина с терфенадином, астемизолом или цизапридом может вызвать фатальные нарушения сердечного ритма.

  При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза.

  Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин .

  Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина , в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов, содержащих магний и алюминий.

  Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация бета-лактамов, рифампицина с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для действия на атипичные возбудители, в отношении которых неэффективны бета-лактамы.
  Сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом необоснованно ввиду идентичности механизма антимикробного действия.
  В ситуациях (менингит, сепсис), когда требуется немедленный бактерицидный эффект от пенициллина , необходимо избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином. Рифампицин, применяемый совместно с кларитромицином при инфекциях, вызванных Mycobacterium spp. и Legionella spp., ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

  Комбинированное применение макролидов возможно с:

  • Бета-лактамами.
  • Фторхинолонами.
  • Аминогликозидами.
  • Рифампицином.
  Нежелательные сочетания:
  • Линкозамиды и хлорамфеникол .
  Повышение сывороточной концентрации, возможность токсического эффекта (кроме 16-членных макролидов):
  • Ксантины (исключая диффилин).
  • Непрямые антикоагулянты.

  • Взаимодействующий препарат	Макролид	Результат взаимодействия
    Варфарин		Усиление гипопротромбинемии.
    Терфенадин , Астемизол	Эритромицин, Кларитромицин	Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий
    Теофиллин	Эритромицин, Рокситромицин, Кларитромицин	Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10 - 25%, усиление токсического действия на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт
    Триазолам , Мидазолам	Эритромицин, Рокситромицин,	Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта
    Дизопирамид	Эритромицин	Увеличение концентрации дизопирамида в крови
    Алкалоиды спорыньи	Эритромицин	Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей
    Метилпреднизолон	Эритромицин	Увеличение AUC метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта

    МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
    Эритромицин	Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,25 г и 0,5 г Гран. д/сусп. 0,125 г/5 мл; 0,2 г/5 мл; 0,4 г/5 мл Свечи, 0,05 г и 0,1 г (для детей) Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл Пор. д/ин. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г во флак.	30-65	1,5-2,5	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 6 ч; при стрептококковом тонзиллофарингите - 0,25 г каждые 8-12 ч; для профилактики ревматизма - 0,25 г каждые 12 ч Дети: до 1 мес 1 , старше 1 мес: 40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема (можно применять ректально) В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч Дети: 30 мг/кг/сут в 2-4 введения Перед в/в введением разовую дозу разводят как минимум в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин	Пища значительно уменьшает биодоступность при приеме внутрь. Частое развитие нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Клинически значимое взаимодействие с другими ЛС (теофиллин, карбамазепин, терфенадин, цизаприд, дизопирамид, циклоспорин и др.). Можно использовать при беременности и кормлении грудью
    Кларитромицин	Табл. 0,25 г и 0,5 г Табл. замедл. высв. 0,5 г Пор. д/сусп. 0,125 г/5 мл Пор. д/ин. 0,5 г во флак.	50-55	3-7	Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12 ч; для профилактики эндокардита - 0,5 г за 1 ч до процедуры Дети старше 6 мес: 15 мг/кг/сут в 2 приема; для профилактики эндокардита - 15 мг/кг за 1 ч до процедуры В/в Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч Перед в/в введением разовую дозу разводят как минимум в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин	Отличия от эритромицина: - более высокая активность в отношении H.pylori и атипичных микобактерий; - лучшая биодоступность при приеме внутрь; - наличие активного метаболита; - при почечной недостаточности возможно увеличение Т ½ ; - не применяется у детей до 6 мес, при беременности и кормлении грудью
    Рокситромицин	Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,15 г; 0,3 г	50	10-12	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,3 г/сут в 1 или 2 приема Дети: 5-8 мг/кг/сут в 2 приема	Отличия от эритромицина: - более высокая биодоступность; - более высокие концентрации в крови и тканях; - пища не влияет на всасывание; - при тяжелой почечной недостаточности возможно увеличение Т ½ ; - лучше переносится;
    Азитромицин	Капс. 0,25 г Табл. 0,125 г; 0,5 г Пор. д/сусп. 0,2 г/5 мл во флак. по 15 мл и 30 мл; 0,1 г/5 мл во флак. по 20 мл Сироп 100 мг/5 мл; 200 мг/5 мл	37	35-55	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,5 г/сут в течение 3 дней или в 1-й день 0,5 г, 2-5-й дни - по 0,25 г, в один прием; при остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно Дети: 10 мг/кг/сут в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, 2-5-й дни - по 5 мг/кг, в один прием; при остром среднем отите - 30 мг/кг однократно или 10 мг/кг/сут в течение 3 дней	Отличия от эритромицина: - более активен в отношении H.influenzae; - действует на некоторые энтеробактерии; - биодоступность меньше зависит от приема пищи, но желательно принимать натощак; - самые высокие среди макролидов концентрации в тканях, но низкие в крови; - лучше переносится; - принимается 1 раз в сутки; - возможны короткие курсы (3-5 дней); - при остром урогенитальном хламидиозе и остром среднем отите у детей может применяться однократно
    Спирамицин	Табл. 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ Гран. д/сусп. 1,5 млн МЕ; 375 тыс. МЕ; 750 тыс. МЕ в пак. Пор. лиоф. д/ин. 1,5 млн МЕ	10-60	6-12	Внутрь (независимо от приема пищи) Взрослые: 6-9 млн МЕ/сут в 2-3 приема Дети: масса тела до 10 кг - 2-4 пак. по 375 тыс.МЕ в сутки в 2 приема; 10-20 кг - 2-4 пак. по 750 тыс. МЕ в сутки в 2 приема; более 20 кг - 1,5 млн МЕ/10 кг/сут в 2 приема В/в Взрослые: 4,5-9 млн МЕ/сут в 3 введения Перед в/в введением разовую дозу растворяют в 4 мл воды для инъекций, а затем добавляют 100 мл 5 % р-ра глюкозы; вводят в течение 1 ч	Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам; - создает более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия; - применяется при токсоплазмозе и криптоспоридиозе; - детям назначается только внутрь;
    Джозамицин	Табл. 0,5г Сусп. 0,15г/5мл во флак. по 100мл и 0,3г/5мл во флак. по 100мл	НД	1,5-2,5	Внутрь Взрослые: 0,5г каждые 8 ч При хламидиозе у беременных - 0,75мг каждые 8ч в течение 7 дней Дети: 30-50мг/кг/сут в 3 приема	Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых эритромицино-резистентных штаммов стрептококков и стафилококков; - пища не влияет на биодоступность; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при кормлении грудью
    Мидекамицин	Табл. 0,4 г	НД	1,0-1,5	Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые и дети старше 12 лет: 0,4 г каждые 8 ч	Отличия от эритромицина: - биодоступность меньше зависит от пищи, но желательно принимать за 1 ч до еды; - более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при беременности и кормлении грудью
    Мидекамицина ацетат	Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,175г/5мл во флак. по 115 мл	НД	1,0-1,5	Внутрь (за 1 ч до еды) Дети до 12 лет: 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема	Отличия от мидекамицина: - более активен in vitro; - лучше всасывается в ЖКТ; - создает более высокие концентрации в крови и в тканях

    * При нормальной функции почек
    НД - нет данных
    Дети: до 1 мес 1
    Эритромицин применяется внутрь. Разовые дозы (мг/кг)/интервалы между введением:
    Масса тела Масса тела 1,2-2 кг, 0-7 дней - 10/12 ч, > 7 дней - 10/8 ч
    Масса тела > 2 кг, 0-7 дней - 10/12 ч, > 7 дней - 10/8 ч.

Для цитирования: Страчунский Л.С., Козлов С.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ // РМЖ. 1997. №21. С. 4

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.
В статье подробно описывается фармакокинетика и клиническое применение современных антибиотиков - макролидов.

The paper deals with macrolide antibiotics. Despite the fact that more than 40 years have passed since the preparation of the first macrolide erythromycin, it is in wide clinical use to treat infections of the airway, skin, and soft tissues. Interest in macrolides grew in 1970-1989 when Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter, and Legionnella were discovered. This provided powerful impetus to the development of new macrolides having better microbiological and pharmacokinetic properties than erythromycin.
The paper gives a detailed account of the pharmacokinetics and clinical application of currently available macrolide antibiotics.

Проф. Л.С. Страчунский, доц. С.Н. Козлов
Кафедра клинической фармакологии Смоленской медицинской академии
Prof. L.S. Strachunsky, Associate Professor
S.N. Kozlov, Department of Clinical Pharmacology, Smolensk Medical Academy

М акролиды - антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов - эритромицин, полученный в 1952 г., по сей день широко применяется в клинической практике, наиболее часто - для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам и соответственно расширение сферы их использования произошло в 70 - 80-х годах после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, кампилобактеры и легионеллы. Это послужило одним из стимулов для разработки новых макролидных антибиотиков с улучшенными по сравнению с эритромицином фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также более благоприятным профилем переносимости.

Классификация

В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:
1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
2) 15-членные: азитромицин (является азалидом, так как в кольце имеется атом азота);
3) 16-членные: спирамицин, джосамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин.
По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (табл. 1). Последние, представляя собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.
Структурные особенности предопределяют прежде всего различия в фармакокинетике препаратов. Кроме того, они обусловливают некоторые нюансы их антибактериальной активности, переносимости и лекарственного взаимодействия. В то же время все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и имеют в целом близкие антимикробные спектры. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются сходными.

Механизм действия

Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи . Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол, поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможны конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.
Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5 - 8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки, и резко снижается в кислой среде. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, они могут оказывать бактерицидное действие. Такой эффект макролиды проявляют, как правило, против b- гемолитического стрептококка группы А и пневмококка.

Антибактериальная активность

Эритромицин, являющийся "золотым стандартом" макролидов, обладает высокой активностью против грамположительных кокков, таких как b- гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), исключая метициллинрезистентные штаммы последнего. Он хорошо действует на возбудителя коклюша (Bordetella pertussis), палочку дифтерии (Corynebacte rium diphtheriae), возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), моракселлу (Moraxella catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидии (Chlamydia trachomatis), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum).
Эритромицин умеренно активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Borrelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella multocida, Ei kenella corrodens) и некоторых бактероидов, включая Bacteroides fragilis. Он практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через клеточную оболочку данных микроорганизмов .
Другие макролиды, имея в целом сходство по спектру и выраженности антимикробного действия с эритромицином, обладают некоторыми особенностями.

Активность против пиогенных кокков

Макролиды не имеют принципиальных различий по действию на быстро размножающиеся пиогенные кокки (табл. 2). Азитромицин обладает некоторым превосходством над другими препаратами по активности против N. gonorrhoeae. В отношении S. aureus наилучший эффект проявляет кларитромицин. Следует подчеркнуть, что ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину. Метициллинрезистентные штаммы S.aureus являются устойчивыми ко всем макролидам.
Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyog enes и S. agalactiae, второе место по эффективности занимает эритромицин. Все препараты обладают примерно равноценной активностью против пневмококка. Согласно некоторым данным, 16-членные макролиды - спирамицин и джосамицин - могут действовать на пенициллинрезистентные штаммы пневмококка. Против анаэробных кокков наиболее активны кларитромицин, азитромицин, джосамицин и спирамицин.

Активность против грамотрицательных бактерий

Азитромицин превосходит другие препараты по действию на H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni и P. multocida. Кларитромицин наиболее активен против L. pneumophila и Helicobacter pylori. Все макролиды, кроме диритромицина, умеренно действуют на Bacteroides spp. и B.fragilis. Микрофлора семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к макролидам.

Активность против хламидий и микоплазм

Макролиды обладают довольно высокой активностью против большинства хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 3). В отношении генитальных микоплазм (M. hominis) наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает мидекамицин. Кларитромицин превосходит другие препараты по действию на C.trachomatis.

Активность против токсоплазм и других простейших

Практически все макролиды оказывают ингибирующее действие на T. gondii, но не вызывают полной их гибели. Наиболее высокой активностью обладают спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении криптоспоридий (Cryptosporidium parvum).

Активность против атипичных микобактерий

Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превосходят эритромицин по действию на внутриклеточный комплекс M. avium, который является частым возбудителем оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Наиболее активным является кларитромицин, который in vitro в 4 раза превосходит азитромицин. Кроме того, кларитромицин лучше, чем эритромицин и азитромицин, действует на M. leprae.

Активность против другой микрофлоры

Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и диритромицин превосходят эритромицин по активности против B. burgdorferi. Мидекамицин несколько сильнее, чем эритромицин, действует на C. diphtheriae.

Механизмы резистентности микрофлоры

Приобретенная резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами.
1. Модификация мишени на уровне бактериальной клетки, которая обусловлена метилированием аденина в 23S-РНК рибосомальной 50S-субъединицы . Этот процесс катализируется особыми ферментами - метилазами. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот тип резистентности получил название "MLS-тип", поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но также к линкосамидам и стрептограминам. Резистентность MLS-типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной), причем ее индукторами являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин, усиливающие синтез метилаз. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам, так как они не являются индукторами метилаз .
2. Активное устранение макролида из микробной клетки. Такой способностью обладает, например, эпидермальный стафилококк.
3. Инактивация макролидов посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. В наибольшей степени это касается эритромицина и олеандомицина. Повышенную устойчивость к кислоте имеют кишечнорастворимые лекарственные формы и некоторые эфиры, например эритромицина стеарат. Новые макролиды, особенно кларитромицин, также характеризуются более высокой кислотостабильностью.
Cущественное влияние на биодоступность макролидов может оказывать пища. Всасывание эритромицина при наличии пищи резко снижается, несколько меньшие изменения всасывания характерны для спирамицина, диритромицина и кларитромицина. Пища замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияя на ее объем .

Концентрация в крови

Пиковые концентрации макролидов в сыворотке крови при приеме внутрь и величины, отражающие площадь под фармакокинетической кривой, зависят от вида препарата и дозы (табл. 4). С повышением дозы антибиотика его биодоступность, как правило, увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким тканевым аффиннитетом. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.
Важным элементом фармакокинетики макролидов, который отмечается довольно часто, является наличие двух пиков концентрации в крови . Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии поступает в кишечник и всасывается. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать уровень первого. При применении азитромицина параллельно второму пику в сыворотке отмечается повторный подъем концентрации в других биологических жидкостях, в частности в лимфе.
При внутривенном введении высокие концентрации макролидов в крови образуются очень быстро. Они превышают уровни, достигаемые при оральном приеме препаратов, так как в данном случае не происходит потерь при всасывании и первичном прохождении антибиотиков через ткани. Как свидетельствуют полученные нами данные, при внутривенном введении эритромицина новорожденным высокие концентрации в крови поддерживаются в течение более длительного периода, чем у детей более старшего возраста .
Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы, главным образом с a1-гликопротеинами. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (92 - 96%), наименьшим - спирамицин (10 - 18%).

Распределение

Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят b- лактамы и аминогликозиды. Достоинством макролидов является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Так, тканевые концентрации эритромицина в 5 - 10 раз выше, чем сывороточные. Наиболее высокие тканевые уровни, в 10 - 100 раз превышающие концентрации в крови, характерны для азитромицина. Исключение составляет рокситромицин, концентрации которого в тканях меньше, чем в крови, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Таблица 1. Классификация макролидов

Природные	Пролекарства	Полусинтетические
Эритромицин	Эфиры эритромицина	Миокамицин
	Пропионил	(Мидекамицина ацетат)
	Этилсукцинат
Олеандомицин	Соли эритромицина	Флуритромицин
	Стеарат
Спирамицин	Соли эфиров эритромицина	Рокситромицин
	Эстолат
Джосамицин	Пропионил-мекаптосукцинат	Кларитромицин
	Ацистрат
Мидекамицин	Ацетилцистеинат	Азитромицин
	Эфиры олеандомицина
	Тролеандомицин	Диритромицин
	Триацетилолеандомицин
	Рокитамицин
	Пропиониловый эфир лейкомицина А5

Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем при воспалении проницаемость препаратов в соответствующий очаг увеличивается. Концентрации макролидных антибиотиков, создаваемые в этих органах и средах, превышают их МПК для основных патогенов.
В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.). Существенным является также то, что макролиды (в большей степени азитромицин и кларитромицин) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг .

Метаболизм и экскреция

Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4) с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антибактериальным свойствами (например, 14-гидроксикларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экскреция составляет 5 - 10%. Период полувыведения варьирует от 1,5 (эритромицин, джосамицин) до 65 (диритромицин) ч. При нарушении функции почек период полувыведения большинства макролидов (за исключением кларитромицина и рокситромицина) не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведения эритромицина и джосамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину. Другие 14-членные макролиды (рокситромицин, кларитромицин), азалиды (азитромицин) и 16-членные препараты (спирамицин, джосамицин) реже вызывают диспептические явления. Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.
Таблица 2. Активность макролидов против кокков (МПК50, мг/л)

Препарат	S. aureus	S. pyogenes	S. pneumoniae	Enterococcus spp.	N. gonorrhoeae	Анаэробные кокки
Эритромицин	0,12	0,03	0,03		0,25
Кларитромицин	0,06	0,015	0,015		0,25	0,25
Рокситромицин	0,25	0,06	0,03
Диритромицин	0,25	0,12	0,06
Азитромицин	0,12	0,12	0,06		0,03	0,25
Джосамицин		0,12	0,06			0,25
Спирамицин		0,12	0,03	0,25		0,25
П р и м е ч а н и е: МПК - минимальная подавляющая концентрация.

При длительном применении эритромицина и тролеандомицина может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными болями в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах.
При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, факторами риска развития которых являются быстрое введение и высокая концентрация растворов. Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище. Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко .

Лекарственные взаимодействия

В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарсa:2:{s:4:"TEXT";s:72666:"твенных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р-450 является тролеандомицин. Другие препараты по выраженности такого действия можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин . Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 5). Использование их в сочетании с варфарином, карбамазепином или теофиллином чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним.
Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Таблица 3. Активность макролидов против хламидий, микоплазм и уреаплазм (МПК90, мг/л)

Препарат	C. pneumoniae	C. psittaci	C. trachomatis	M. pneumoniae	M. hominis	U. urealyticum
Эритромицин	0,06		0,06	Ј 0,01	> 32	0,12 - 2,0
Рокситромицин	0,05 - 0,125	0,025 - 2	0,03	Ј 0,01-0,03	8 ® 64	0,06 - 1,0
Диритромицин			0,01 - 0,02
Кларитромицин		0,05	0,007	Ј 0,01 - 0,05	8 - 64	0,025 - 1,0
Азитромицин	0,06	0,02	0,125	Ј 0,01	2 - 16	0,12 - 1,0
Джосамицин	0,25	0,25	0,03	Ј 0, 01 - 0,02	0,02 - 0,5
Мидекамицин			0,06	Ј 0,01	0,008 - 0,12	0,03 - 0,25
Спирамицин				0,05 - 1		3 (МПК 50 ) - 15 (МПК 90)*
*Drug Invest. 6(Suppl. 1)1993.

Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин.
Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов.
В целом, проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики.

Клиническое применение

Основные показания для применения макролидных антибиотиков и дозы для различных категорий пациентов суммированы в табл. 6 , 7 .

Инфекции дыхательных путей

Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Они эффективны у 80 - 70% пациентов с бронхитами, острыми средними отитами, синуситами, тонзиллофарингитами и внебольничными пневмониями. Макролиды чаще, чем b- лактамные антибиотики, дают лечебный эффект в тех случаях, когда не удается идентифицировать возбудителя инфекции. В сравнительных контролируемых клинических исследованиях показано, что макролиды не уступают, а иногда и превосходят по эффективности оральные антибиотики некоторых других классов (ампициллин, амоксициллин, ко-амоксиклав, цефиксим, ципрофлоксацин, доксициклин) у больных внебольничной пневмонией .
Таблица 4. Сравнительная фармакокинетика макролидов

Препарат	Доза, мг	T max , ч	C max , мг/л	AUС, мг/(ч. л)	Т 1/2 , ч
Азитромицин		2 - 3			35 - 54
Кларитромицин		2 - 3		18,9
Диритромицин		4 - 4,5	0,1 - 0,5		16 - 65
Эритромицин основание		1 - 5	1,9 - 3,8	5,8 - 11,2	1,5 - 2,5
Джосамицин	1000				1,5 - 2,5
Рокситромицин		1 - 3	5,4 - 7,9	53,0 - 81	10,5
			10,8		11,3
Спирамицин	3000	5 - 10	1,6 - 2,8	13,6	8/14*
П р и м е ч а н и е. Tmax - время достижения пиковой концентрации в крови, Cmax - величина пиковой концентрации, AUC - площадь под фармакокинетической кривой, Т1/2 - период полувыведения. * При внутривенном введении в дозе 15 - 20 мг/кг.

Высокая эффективность макролидов при инфекциях дыхательных путей связана, во-первых, с тем, что спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, таких как S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, во-вторых, со способностью создавать высокие концентрации в соответствующих очагах воспаления и, в-третьих, с активностью против атипичных возбудителей. Для действия макролидов не имеет значения выработка некоторыми микроорганизмами (M. catarrhalis, H. influenzae) b- лактамаз, обусловливающих их резистентность к аминопенициллинам.

Таблица 5. Клинически значимое лекарственное взаимодействие макролидов

Взаимодействующий препарат	Макролид	Результат взаимодействия
Варфарин	Эритромицин	Усиление гипопротромбинемии
	Кларитромицин
Карбамазепин	Эритромицин	Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2 - 4 раза, повышение его токсичности
	Кларитромицин
	Джосамицин
Циклоспорин	Эритромицин	Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности
	Рокситромицин
	Джосамицин
Дигоксин	Эритромицин	Увеличение концентрации дигоксина в крови,повышение риска токсичности*
Терфенадин	Эритромицин	Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий
Астемизол	Кларитромицин
Теофиллин	Эритромицин	Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10 - 25%, усиление токсического действия на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт
	Рокситромицин
	Кларитромицин
Триазолам	Эритромицин	Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта
Мидазолам	Рокситромицин
Дизопирамид	Эритромицин	Увеличение концентрации дизопирамида в крови
Алкалоиды спорыньи	Эритромицин	Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей
Метилпреднизолон	Эритромицин	Увеличение AUC метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта
Вальпроевая	Эритромицин	Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости
кислота
Бромокриптин	Эритромицин	Увеличение AUC бромокриптина
* Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р-450. П р е м а ч е н и е: AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Известно, что внебольничная пневмония может вызываться не только типичными патогенами, но и такими возбудителями, как M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila и Coxiella burnetii, в связи с чем появился термин "атипичная" пневмония. Бактериологическая идентификация перечисленных микроорганизмов не всегда возможна, в связи с чем во многих случаях назначение антибиотиков является эмпирическим. С учетом особенностей спектра антимикробной активности и удачного фармакокинетического профиля макролиды считаются препаратами выбора при "атипичной" пневмонии и, согласно результатам многочисленных контролируемых исследований, обладают высокой эффективностью у пациентов с такой патологией.

Контролируемые клинические исследования новых макролидов в сравнении с другим, "ранним" макролидом - спирамицином - не проводились.
Макролиды являются препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции дыхательных путей у новорожденных и детей, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано. Следует учитывать, что встречаются штаммы (особенно среди C. psittaci), устойчивые к макролидам.
Таблица 6. Показания к применению макролидов

Заболевание	Препарат
Тонзиллофарингит	Любой из макролидов
Острый средний отит
Острый синусит	Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Обострение хронического бронхита	Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Пневмония	Любой из макролидов
Коклюш	Эритромицин
Дифтерия	Эритромицин (в сочетании с противодифтерийной сывороткой)
Легионеллез	Эритромицин
	Любой из макролидов
Угревая сыпь	Эритромицин
Эритразма	Эритромицин
Хламидийный конъюнктивит	Любой из макролидов
Остый хламидийный уретрит/цервицит	Любой из макролидов (азитромицин одной дозой)
Гонорея	Азитромицин
Сифилис	Эритромицин, азитромицин**
Мягкий шанкр (шанкроид)	Любой из макролидов
Гастроэнтерит, вызванный C. jejuni	Любой из макролидов
Криптоспоридиоз	Спирамицин
Эрадикация H.pylori	Кларитромицин (в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами)
Токсоплазмоз	Спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин (при тяжелых формах в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином)
Инфекции, вызванные комплексом M.avium	Кларитромицин, азитромицин
Болезнь Лайма	Азитромицин, кларитромицин
Менингококковый менингит (профилактика)	Спирамицин
Периодонтит	Спирамицин
Ревматизм (профилактика)	Эритромицин
Операции на толстой и прямой кишке (профилактика инфекции)	Эритромицин в сочетании с неомицином
Профилактика эндокардита	Эритромицин
*Эритромицин слабо действует на H. influenzae. В США его рекомендуют сочетать с сульфаниламидами, но их назначение чревато развитием тяжелых нежелательных реакций. ** Эффективность азитромицина не подтверждена контролируемыми исследованиями.

Несмотря на то что несколько классов антибиотиков активны in vitro против L. pneumophila, наилучший эффект in vivo дают макролиды, по-видимому, в связи с их накоплением в фагоцитах. Препаратом выбора при легионеллезе по-прежнему остается эритромицин, который вначале назначают внутривенно в высоких дозах (до 4 г в сутки), а затем переходят на оральный прием. В наиболее тяжелых случаях его применяют в сочетании с рифампицином. Эффективны также кларитромицин, азитромицин и рокситромицин.
Таблица 7. Дозы макролидов при наиболее распространенных инфекциях

Препарат	Взрослые	Дети
Эритромицин	Внутрь: 0,25 - 0,5 г	40 - 50 мг/кг в день в 4 приема
	4 раза в день за 1 ч до еды	(введения)
	Внутривенно: 0,5 - 1 г 4 раза в день
Спирамицин (ровамицин)	Внутрь: 6 - 9 млн МЕ	Внутрь: 1,5 млн МЕ
	(2-3 г) в день в 2 приема	на 10 кг массы в день в 2 приема
	Внутривенно: 4,5 - 9 млн МЕ
	в день в 2 введения
Джосамицин (вильпрафен)	Внутрь: 0,8 - 2 г	30 - 50 мг/кг в день в 3 приема
	в день в 3 приема
Мидекамицин (макропен-таблетки)*	Внутрь: 0,4 г 3 раза в день
Мидекамицина ацетат		Внутрь: 50 мг/кг в день в 3 приема
(макропен-суспензия)*
Рокситромицин (рулид)	Внутрь: 0,15 г 2 раза в день	5 - 8 мг/кг в день в 2 приема
Кларитромицин (клацид)	Внутрь: 0,25 - 0,5 г 2 раза в день	7,5 мг/кг в день в 2 приема
Азитромицин (сумамед)	Внутрь: 0,5 г 1 раз в день в течение 3 дней; 1 г однократно (при остром урогенитальном хламидиозе)	10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней
Диритромицин (динабак)	Внутрь: 0,5 г 1 раз в день
* Мидекамицин (таблетки) и мидекамицина ацетат (суспензия) зарегистрированы в России под одним и тем же торговым названием "Макропен".

Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что они столь же эффективны в плане эрадикации стрептококка из миндалин (более 70%), как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита - ревматизма и гломерулонефрита. Однако в отдельных регионах имеются штаммы стрептококка группы А, устойчивые к эритромицину и обладающие перекрестной резистентностью к другим макролидам. По нашим данным, частота таких стрептококков (МПК > 0,5 мкг/мл) составляет 13%.
При среднем отите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Учитывая, что эритромицин относительно слабо действует на H. influenzae, его рекомендуется сочетать с сульфаниламидами или использовать другие макролиды, которые также имеют преимущество перед эритромицином и у больных синуситами. Азитромицин эффективен у больных отитами и синуситами при назначении коротким 3-дневным курсом .
У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки . Препаратом выбора является эритромицин, который может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической целью. Эритромицин, кроме того, используется для лечения дифтерии как дополнение к применению противодифтерийной сыворотки.

Инфекции кожи и мягких тканей

Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам - клоксациллину и диклоксациллину. Однако необходимо иметь в виду, что существуют штаммы S. aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) препаратом выбора остается бензилпенициллин. Применение макролидов является в таких ситуациях альтернативным вариантом терапии.
Необходимость системного применения антибиотиков может возникать при средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris). Оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и недорогой метод лечения угревой сыпи, причем длительный прием препарата не ведет к селекции резистентных штаммов Propionibacterium acne, играющего важную роль в этиологии данной инфекции. При этом эритромицин переносится лучше, чем тетрациклин. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель - C.minutissimum).

Инфекции, передающиеся половым путем

Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем.
Макролиды обладают высокой активностью in vitro против С. trachomatis и находят широкое применение при хламидиозе половых путей как у женщин, так и у мужчин. Эритромицин и спирамицин рассматриваются как препараты выбора для лечения хламидийных инфекций у беременных и детей. В контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с негонококковыми уретритами и цервицитами (возбудители - C. trachomatis, U. urealyticum), выявлена высокая эффективность эритромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина . Азитромицин при остром хламидиозе может использоваться в дозе 1 г однократно. Макролиды способны вызвать эрадикацию U.urealyticum из мочеполового тракта мужчин, в том числе 10% изолятов, устойчивых к тетрациклинам. В то же время они не приводят к эрадикации данного микроорганизма из половых путей женщин.
Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов, которые в силу каких-то причин не могут принимать пенициллин или тетрациклины . В связи с тем что по эффективности он несколько уступает последним, состояние больных должно тщательно контролироваться. Получены данные об успешном применении азитромицина при первичном сифилисе . Назначение его в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной клинической динамикой. По скорости эрадикации трепонем азитромицин превосходил эритромицин, но уступал пенициллину.
Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам.
Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным. В связи с тем что многие штаммы N. gonorrhoeae устойчивы к эритромицину, этот препарат в настоящее время для лечения гонококковых инфекций не применяется . Азитромицин как наиболее активный среди макролидов против гонококка может быть использован при остром гонорейном уретрите и цервиците. В некоторых контролируемых исследованиях установлена достаточно высокая эффективность (90 - 95%) при однократном приеме в дозе 1 г . Азитромицин особенно показан при смешанной этиологии уретрита (гонококки, хламидии).

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Бактериальная диарея может чаще вызываться кампилобактерами (C. jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Характерным свойством кампилобактерной диареи является то, что она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков. Однако в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C. jejuni с фекалиями.
У лиц с иммунодефицитом, например при СПИДе, может отмечаться поражение кишечника криптоспоридиями (Cryptosporidium spp.), сопровождающееся упорной диареей. Имеется положительный опыт применения в таких случаях спирамицина, который значительно улучшает состояние больных. Эффективность спирамицина показана также в контролируемом плацебо исследовании при диарее, вызванной криптоспоридиями у новорожденных без иммунодефициноворожденных без иммунодефицита.

Токсоплазмоз

Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмоза у беременных. Назначение его внутрь в дозе 2 - 3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Перспективными в плане лечения токсоплазмоза считаются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин.
Учитывая, что эффект макролидных антибиотиков в отношении T. gondii является протозоастатическим, при большинстве тяжелых форм инфекции, особенно при энцефалите и у больных со СПИДом, их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Инфекции, вызываемые микобактериями

Кларитромицин и азитромицин эффективны в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых комплексом M. avium у больных со СПИДом. Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат, но оптимальный режим его дозирования пока не разработан. Профилактическое назначение этих макролидов при СПИДе уменьшает риск инфицирования M. avium и снижает смертность больных. Доза азитромицина при этом составляет 1200 мг один раз в неделю.
Имеются сообщения об эффективном применении макролидов при лепре (возбудитель - M. leprae) как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Недавно появились данные, свидетельствующие о возможности применения макролидов при инфекциях, вызываемых так называемыми быстрорастущими микобактериями - M. chelonae . Они, как правило, проявляются постинъекционными или послеоперационными абсцессами у больных с выраженным иммунодефицитом, в частности при СПИДе.
Вопрос о возможной роли макролидных антибиотиков в лечении туберкулеза пока остается открытым, хотя и появились на этот счет некоторые обнадеживающие данные. Установлено, что кларитримицин обладает синергизмом с изониазидом и рифампицином против M.tuberculosis.

Другие заболевания

Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.
Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма, возбудителем которой является Borrelia burgdorferi. В контролируемых исследованиях показано, что данные макролиды уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания и снижают частоту рецидивов.
Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спирамицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.
Кларитромицин применяется для эрадикации H. pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

Профилактическое применение

С профилактическими целями чаще используется эритромицин. Как уже у