Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России - гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии - длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.

Показать всё

Механизм действия и фармакологические эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.

БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:

• повышение АД за счет сужения сосудов;
• увеличение обратного захвата ионов Na + в канальцах почек;
• усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
• стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
• активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.

Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).

Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:

БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.



Метаболические эффекты и классификация

Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.

Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRAγ, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.

Классификация БРА:



Клиническая фармакология

Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:



БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.



Показания и противопоказания

Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:

• артериальная гипертония;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
• увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
• уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
• нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).

Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.



Побочные действия

По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.

В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.

Фармакологические взаимодействия

Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).

Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:

Взаимодействующий препарат	Антагонисты рецепторов ангиотензина II	Результат взаимодействия
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Эпросартан
Гипотензивные препараты, диуретики	Все	Усиление гипотензивного эффекта
Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, симпатомиметики	Все	Ослабление гипотензивного эффекта
Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты	Все	Гиперкалиемия
Варфарин	Валсартан, Телмесартан	Уменьшение максимальной концентрации в крови, увеличение протромбинового времени
Дигоксин	Телмисартан	Увеличение максимальной концентрации в крови

Список препаратов и их торговые названия

В настоящее время в условиях рыночной экономики существует значительное число торговых марок препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Для выбора подходящего препарата обязательно необходима консультация специалиста.



Список наиболее назначаемых БРА и их торговые названия:

Действующее вещество	Торговые названия (компания-производитель)	Особенности препарата
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Северная звезда), Диован (Novartis Pharma)	Применяется у больных после перенесенного острого нарушения коронарного кровотока (инфаркта миокарда). Следует аккуратно применять в случае необходимости управления транспортными средствами, поскольку возможно нарушение концентрации внимания
Ирбесартан	Апровель (Санофи Клир ЭсЭнСи), Ирсар (Канонфарма продакшн ЗАО)	Не рекомендуется для применения у пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, в случае высоких стадий хронической почечной недостаточности, у больных, недавно перенесших пересадку почки
Кандесартан	Ангиаканд (Канонфарма продакшн ЗАО), Ордисс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАО)	Во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Назначается чаще всего. Обладает дополнительным урикозурическим эффектом. Может рекомендоваться в комплексной терапии подагры
Телмисартан	Телсартан (Dr. Reddy"s), Микардис (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достоверно предупреждает развитие острых нарушений мозгового кровообращения и острых нарушений коронарного кровотока (инфаркт миокарда), обладает выраженным нефропротективным эффектом

Перед началом применения подобных лекарственных средств обязательно нужно проконсультироваться с врачом.

В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии и гипертонической болезни (ГБ), но и хронической сердечной недостаточности (ХСН) и диабетической нефропатии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных ГБ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M. Alderman и соавт., у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E. Roig и соавт. показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз.
До недавнего времени 3 класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ - симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных 2адренорецепторов и блокаторы bадренергических рецепторов.
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80х - начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывает более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это - блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов 1-го типа, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
Вопервых, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался.
Вовторых, действие блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов более специфично, чем действие ИАПФ. Ведь в отличие от ИАПФ блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и главное более длительным действием.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов
АТ1-ангиотензиновых рецепторов
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, АТ1-ангиотензиновые блокаторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, и АТХ-рецепторов. При АГ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТХ -ангиотензиновыми рецепторами.
В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи.
Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами АТ1-блокаторов. Так, например, более высоколипофильные АТ1-блокаторы кандеcартан и тельмиcартан легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты типа лозартана и ирбеcартана. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого в желудочки головного мозга. Одновременно эти липофильные АТ1-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии.
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказывают разнообразные протективные эффекты - в отношении почек, сердца, головного мозга и сосудов. Эти органопротективные эффекты АТ1-блокаторов связаны как с блокадой АТ1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТХ-рецепторов.

Особенности фармакокинетики кандесартана
По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Предполагают, что благодаря высокой липофильности кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующей, но тканевых (локальных) РАС.
В отличие от лозартана кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесартана цилексетил (TCV-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан (CV-11974).
Кандесартан является высокоселективным и сильным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия. Показатель АТ1-селективности у кандесартана составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1 000:1), тельмисартана (3 000:1) и ирбесартана (>1 000:1).
Сродство кандесартана к АТ1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, в 10 раз выше, чем у активного метаболита ЕХР-3174, и в 250 раз выше, чем у кандесартана цилексетила.
По способности вытеснять ангиотензин II из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Сила вытеснения ангиотензина II у различных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан .
Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и вальсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.
Прочностью связывания кандеcартана с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняют, почему кандесартан оказывает более выраженное и более длительное антигипертензивное действие, чем лозартан, вальсартан и ирбесартан, которое сохраняется в течение 36-48 ч.
При приеме внутрь биодоступность кандесартана колеблется от 34 до 56%, составляя в среднем 42%. Биодоступность кандесартана не изменяется при совместном приеме с пищей и увеличивается (на 20%) в комбинации с гидрохлортиазидом. Плазменные концентрации кандесартана достигают максимума через 3-5 ч. после приема препарата внутрь. Более 99% кандесартана циркулирует в крови в связи с белками.
Период полужизни кандесартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч. (от 8 до 13 ч.), что больше, чем у лозартана и его активного метаболита ЕХР-3174, а также чем у кандесартана цилексетила (3,5-4 ч.). У лиц пожилого возраста период полужизни кандесартана примерно в 2-3 раза больше, чем у молодых. Тем не менее кумуляции кандесартана у лиц пожилого возраста не происходит.
Из сосудистой стенки кандесартан элиминирует медленнее, чем из плазмы крови, что связано с его очень высокой липофильностью и прочностью связи с АТ1-рецепторами. Персистированием кандесартана в сосудистой стенке объясняется его более длительное антигипертензивное действие (более 24-36 ч.), чем то, что можно было бы ожидать, учитывая величину периода его полужизни в плазме крови.
Из организма кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде, большая часть (60-70%) через почки, а остальная (20-40%) - с желчью. Небольшая часть кандесартана инактивируется цитохромными ферментами печени цитохрома Р-450 (2С9), в результате чего образуется неактивный метаболит CV-15959, который выводится с мочой и желчью. Поэтому, в отличие от лозартана, фармакокинетика кандесартана при длительном его назначении не изменяется у большинства больных с циррозом печени, а также при совместном применении с индукторами или ингибиторами цитохромных печеночных ферментов. Лишь у больных с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью начальную дозу кандесартана рекомендуется уменьшать наполовину (до 4 мг). При почечной недостаточности клиренс кандесартана замедляется, однако уменьшать дозу препарата необходимо лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Побочные эффекты и переносимость кандеcартана
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях оценивалась переносимость кандесартана в дозе от 4 до 16 мг/сут. у больных ГБ . По сводным данным, касающимся 1724 больных с ГБ , общая частота неблагоприятных событий была одинаковой у больных, леченных кандесартаном (34,9%), и больных, получавших плацебо (33,5%). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (10% на кандесартане и 10% на плацебо), головокружение и слабость. Кашель, который является характерным побочным эффектом ИАПФ, с одинаковой частотой встречался у больных, леченных кандесартаном (1,6%), и больных, получавших плацебо (1,1%). Прекратить исследование из-за побочных эффектов пришлось у большего числа больных, получавших плацебо (2,6%), по сравнению с больными, леченными кандесартаном (2,4%). Частота отмены кандесартана не зависела от его дозы и составляла 1,6, 2,2 и 1,6% соответственно при назначении препарата в дозе 4, 8 и 16 мг/сут. Это указывает на то, что переносимость кандесартана несколько лучше, чем переносимость плацебо, что объясняется тем, что в отличие от плацебо он оказывает антигипертензивное действие.
В нескольких сравнительных исследованиях показано, что переносимость АТ1-блокаторов гораздо лучше, чем у антигипертензивных препаратов других классов, причем это касается низкой частоты возникновения не только кашля, но и других побочных эффектов. Например, в 12-недельном сравнительном исследовании продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов у женщин с ГБ при лечении АТ1-блокатором кандесартаном, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом (табл. 1). В частности, кашель встречался при лечении кандесартаном и гидрохлортиазидом достоверно реже, чем при лечении эналаприлом (2 и 4% соответственно против 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Следовательно, у женщин с ГБ блокатор АТ1-рецепторов кандесартан по переносимости явно превосходит как ИАПФ эналаприл, так и тиазидный диуретик гидрохлортиазид. В частности, кашель при лечении кандесартаном встречается гораздо реже, чем при лечении ИАПФ эналаприлом и даже чем при лечении гидрохлортиазидом.
Важное клиническое значение имеет тот факт, что кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, при одинаковой антигипертензивной эффективности гораздо лучше переносятся, чем ИАПФ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании при сравнении кандесартана и эналаприла не обнаружено существенных различий антигипертензивной эффективности препаратов, однако побочные эффекты при лечении кандесартаном встречались значительно реже, чем при лечении эналаприлом (11,3% против 23,5%), и недостоверно реже, чем при назначении плацебо (11,3% против 15,9%). Эналаприл пришлось отменить из-за кашля у 3,7% больных, но ни у одного из больных, получавших кандесартан.
При сравнении кандесартана и антагониста кальция амлодипина не обнаружено существенных различий ни в антигипертензивной эффективности, ни в частоте побочных эффектов.
Учитывая, что при лечении ИАПФ кашель чаще возникает у женщин, чем у мужчин, полученные данные дают основание предполагать, что у женщин для начальной терапии АГ, по-видимому, лучше использовать блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, а не ИАПФ или тиазидные диуретики.
Применение кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используют ИАПФ, а именно: ХСН, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек.
Опыт применения кандесартана при лечении ГБ
Наряду с превосходной переносимостью кандесартан, как и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладает высокой антигипертензивной эффективностью. В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД) - в среднем на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем.
Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 нед. лечения соответственно.
В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. В одном исследовании показано, что с поправкой на эффект плацебо ДАД снижается в среднем на 4 мм рт. ст. через 24 ч. после приема кандесартана в дозе 4 мг/сут, на 6 мм рт. ст. после приема препарата в дозе 8 мг/сут. и на 7,8 мм рт. ст. в дозе 16 мг/сут.
Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. При приеме кандесартана внутрь в суточной дозе 16 мг его антигипертензивный эффект сохраняется до 36-48 ч.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что величина отношения остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у кандеcартана приближаются к 100%, что значительно больше, чем у лозартана (60-70%), вальcартана (65-70%), ирбесартана (55-77%) и эпросартана (70-90%).
Это указывает на то, что кандесартан обеспечивает более равномерное снижение АД на протяжении суток, чем лозартан и большинство других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. В суточной дозе 8-16 мг кандесартан обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 55-70% больных. Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие кандесартана, как и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ГБ. Регрессия ГЛЖ сопровождается улучшением его диастолической функции.
В сравнительном рандомизированном исследовании CATCH показано, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан и ИАПФ эналаприл в одинаковой мере вызывают регрессию ГЛЖ у больных ГБ. Это дает основание считать кандесартан препаратом первого ряда для длительного лечения ГБ у больных с ГЛЖ.
В начале нынешнего столетия завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE (2003 г.), SCOPE (2003 г.), и CHARM (2003 г.), в которых оценивались длительные эффекты кандесартана (табл. 2).

В небольшом 1-годичном рандомизированном исследовании ALPINE 392 больных ГБ (средний возраст 55 лет) получали либо кандесартан (± антагонист кальция фелодипин), либо гидрохлортиазид (± -адреноблокатор атенолол). Не было различий между группами в выраженности антигипертензивной терапии. Тем не менее 8 новых случаев СД развились в группе больных, получавших диуретик, но лишь 1 случай среди больных, получавших кандесартан (p=0,030). Метаболический синдром был диагностирован у 18 больных, получавших диуретик, но лишь у 5 больных, получавших кандесартан (p=0,007) (см. табл. 2).
Обнадеживающие результаты исследовании ALPINE были подтверждены данными, полученными в 2 крупных рандомизированных исследованиях SCOPE и CHARM. Например, в плацебоконтролируемом исследовании SCOPE у пожилых больных ГБ (средний возраст 76 лет) выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновения СД типа 2 (на 20%) при лечении кандесартаном (в дозе 8 мг/сут.) по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что это связано с тем, что назначалась относительно низкая доза кандесартана или же у пожилых больных антидиабетогенное действие кандесартана менее выражено. Это предположение согласуется с результатами плацебо-контролируемого исследования CHARM.
В крупной научно-исследовательской программе CHARM кандесартан сравнивали с плацебо у 7 599 больных с различными формами ХСН (средний возраст 66 лет). Кандесартан назначали в дозе до 32 мг/сут. Длительность наблюдения составляла более 3 лет. У больных без СД вероятность его возникновения в период наблюдения достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном. Дальнейший анализ показал, что кандесартан поразному влиял на частоту новых случаев СД у различных категорий больных с ХСН, которые получали разную терапию.
Так, антидиабетогенное действие кандесартана не обнаруживалось в CHARM-Added, в котором кандесартан или плацебо добавляли к терапии ИАПФ. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ оказывают влияние на одни и те же патогенетические механизмы СД типа 2. А потому добавление кандесартана к ИАПФ не снижает вероятности развития новых случаев СД у больных с ХСН.
Иное дело - случаи, когда блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов назначаются больным, которые не получают ИАПФ. В таких случаях кандесартан проявляет свое антидиабетогенное действие, снижая вероятность развития СД на 21% в исследовании CHARM-Alternative и на 40% в исследовании CHARM-Preserved (см. табл. 2).
Представляют интерес результаты анализа влияния кандесартана на риск развития СД у больных с ХСН в научноисследовательской программе CHARM в зависимости от других факторов. Оказалось, что антидиабетогенное действие кандесартана ослабевает с возрастом и практически не обнаруживается у больных в возрасте 75 лет и старше. Кандесартан снижает вероятность развития СД у больных с ХСН II функционального класса (ФК), но не оказывает на него влияния у больных с ХСН III ФК. Возможно, это связано с тем, что больные с ХСН III ФК чаще получают ИАПФ и диуретики, которые ослабляют антидиабетогенное дйствие кандесартана.
Таким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
Кандесартан оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются или даже увеличиваются при лечении кандесартаном. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии.
В рандомизированном исследовании CALM сравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и АГ. В течение 12 нед. одна половина получала кандесартан (16 мг/сут.), а другая половина - лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед. после рандомизации 1/3 больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а 1/3 больных, получавших лизиноприл, был добавлен кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю 1/3 больных получала кандесартан (n=66), другая треть - лизиноприл (n=64) и третья треть - комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67).
Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время выявлена аддитивность антигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, ДАД снизилось в среднем на 16,3 мм рт. ст. против 10,4 мм рт. ст. и 10,7 мм рт. ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапии кандесартаном и лизиноприлом соответственно.
Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ. Впервые у больных СД была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора АТ1ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ИАПФ лизиноприла.
В крупном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании SCOPE доказана способность кандесартана предотвращать развитие инсульта у пожилых больных ГБ. Как известно, в исследование SCOPE были включены 4 973 мужчины и женщины в возрасте 70 лет и старше, половине из которых был назначен кандесартан. Другие антигипертензивные препараты использовались для контроля за уровнем АД у всех больных, в частности, по этическим соображениям 85% больных из группы плацебо пришлось добавить антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, -адреноблокаторы или антагонисты кальция). В результате оказалось, что в исследовании SCOPE сравнивалась эффективность терапии между больными, получавшими кандесартан, и контрольной группой больных, получавших другие антигипертензивные препараты. После 3,7 года наблюдения в группе больных, получавших кандесартан, частота основных сердечно-сосудистых событий была недостоверно (на 11%) меньше, чем в группе получавших плацебо, причем частота нефатального инсульта была достоверно (на 28%) ниже (p=0,04). Кроме того, было отмечено значительное, но статистически недостоверное снижение (на 20%) новых случаев СД среди больных, получавших кандесартан (p=0,09).
В нескольких контролируемых исследованиях сравнивали антигипертензивную эффективность кандесартана и других антигипертензивных препаратов. В этих исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут. сравним с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/сут.), эналаприлом (10-20 мг/сут.) и амлодипином (5 мг/сут.).
В плацебо-контролируемом сравнительном исследовании CANDLE показано, что кандесартан в дозе 8 и 16 мг/сут. вызывает достоверное снижение АД по сравнению с плацебо. Степень снижения ДАД и САД в положении больного сидя через 24 ч. после приема 16 мг кандесартана статистически больше, чем после приема 50 мг и 100 мг лозартана.
Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана у женщин с ГБ недавно была продемонстрирована в крупном сравнительном исследовании. K. Malmquist и соавт. оценивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана в сравнении с эналаприлом и гидрохлортиазидом у 429 женщин. После рандомизации больные в течение 6 нед. получали кандесартан 8 мг/сут., эналаприл 10 мг/сут. или гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. В конце 6-й недели дозы препараты разрешалось увеличить вдвое. Терапия продолжалась в общей сложности 12 нед. Антигипертензивный эффект кандесартана был более выраженным, чем эффекты эналаприла и гидрохлортиазида как в начальных, так и в удвоенных дозах (табл. 3).

Таким образом, у женщин с ГБ кандесартан не только лучше переносился, чем ИАПФ эналаприл и тиазидный диуретик гидрохлортиазид, но и превосходил их антигипертензивную эффективность. Эти данные указывают, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть более перспективными для длительного лечения АГ у женщин, чем тиазидные диуретики или ИАПФ.
R. Fogari и соавт. сравнивали антигипертензивную эффективность четырех АТ1-блокаторов - лозартана, вальсартана, ирбесартана и кандесартана у 40 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В рекомендуемой начальной дозе вальсартан (80 мг/сут.) и ирбесартан (150 мг/сут.) превосходили по эффективности лозартан (50 мг/сут): снижение АД в среднем на 13,8/9,8 и 14,1/9,9 мм рт. ст. против 9,9/6,9 мм рт. ст. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном (8 мг/сут.) составило в среднем 10,8/7,9 мм рт. ст. и достоверно не отличалось от других изучавшихся блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
После удвоения начальной дозы не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 4 сравниваемых АТ1-блокаторов. Как показывают расчеты, эквипотентные суточные дозы блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов составляют: 80,2 мг для лозартана, 115,5 мг для вальсартана, 216,6 мг для ирбесартана и 13,7 мг для кандесартана. По сравнению с периодом приема плацебо плазменная активность ренина достоверно повысилась у больных, получающих АТ1-блокаторы, причем уровни ренина были наибольшими в период приема кандесартана и наименьшими в период приема лозартана (248±85 и 152 ± 53 пг/мл соответственно против 41±16 пг/мл при приеме плацебо).
Принимая во внимание тот факт, что выраженность реактивной гиперренинемии при лечении АТ1-блокаторами отражает степень торможения активности РАС, полученные данные косвенным образом подтверждают результаты.экспериментальных исследований, в которых показано, что кандесартан связывается с АТ1-ангиотензиновыми рецепторами прочнее и длительнее, чем лозартан, вальсартан или ирбесартан.
Таким образом, новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которые служат основанием для его широкого применения при лечении артериальной гипертонии (АГ). Результаты исследования CALM дают основание надеятся, что кандесартан окажется полезным при лечении диабетической нефропатии.

Опыт применения кандесартана при лечении ХСН
Лечение ХСН - другая перспективная область клинического применения кандесартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Место кандесартана в современной терапии ХСН было определено в ходе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных в рамках крупной научно-исследовательской программы CHARM, результаты которой были недавно опубликованы.
Как известно, в рамках научно-исследовательской программы CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 независимых плацебо-контролируемых исследования: 1) исследование CHARMAdded - 2548 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), получающих ИАПФ в адекватной дозе; 2) исследование CHARM-Alternative - 2048 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ 40%), не переносящих ИАПФ; 3) исследование CHARM-Preserved - 3023 больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
Под влиянием кандесартана (32 мг/сут.) смертность больных с ХСН достоверно снизилась - в среднем на 10% (p=0,032). При этом смертность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 13% (p=0,006). Особенно значительным было снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин среди больных с систолической дисфункцией ЛЖ (снижение на 12 и 16% соответственно).
Частота первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) уменьшилась у больных с ХСН при лечении кандесартаном в среднем на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Практическое значение имеет анализ результатов отдельных исследований, выполненных в рамках научно-исследовательской программы CHARM. Так, данные исследования CHARM-Alternative подтвердили, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут рассматриваться в качестве альтернативы ИАПФ у больных с ХСН и с успехом использоваться при непереносимости ИАПФ. В исследовании CHARM-Preserved было показано, что кандесартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть полезными при лечении ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса >40%).
При анализе результатов исследования CHARMAdded высказывалось мнение, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, существенной пользы от добавления кандесартана к ИАПФ не было бы, если бы в качестве базисной терапии использовались максимальные дозы ИАПФ. Иными словами, предполагалось, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают дальнейшее подавление активности РАС в тех случаях, когда она не может адекватно подавляться из-за сравнительно небольших доз ИАПФ.
Специальный анализ результатов исследования CHARM-Added показал, что это не так. Оказалось, что у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, добавление кандесартана приводит к снижению общего числа случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации в связи с ХСН (первичная конечная точка) не только в целом (на 15%), но и у больных, получающих максимальные рекомендуемые дозы ИАПФ (в среднем на 25%). Благоприятный эффект добавления кандесартана к ИАПФ на течение ХСН сохранялся даже у больных, которые дополнительно получали b-адреноблокаторы.
Следовательно, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ИАПФ и b-адреноблокаторы, добавление кандесартана (и, по-видимому, других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов) не только безопасно, но и оказывает благоприятное влияние на течение и исходы заболевания.
Таким образом, в рамках научно-исследовательского проекта CHARM получены бесспорные доказательства того, что блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан улучшает отдаленный прогноз жизни при ХСН у больных как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Улучшение прогноза, по-видимому, не зависит ни от пола и возраста больных, ни от этиологии ХСН, ни от сопутствующей терапии.
Итак, блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение более 24-36 ч. и не зависит от пола, возраста и массы тела больных. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ, оказывает антидиабетогенное и ренопротективное действие и предупреждает развитие мозгового инсульта. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью кандесартан отличается превосходной переносимостью, которая служит основанием для его широкого применения при лечении АГ. Опыт клинического применения кандесартана указывает на перспективность его использования не только при различных формах АГ, но и при ХСН, диабетической нефропатии и недиабетических заболеваниях почек.

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

»» № 1 "2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов - спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков .

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз .

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.

Эплеренон является более селективным, чем спиронолактон, блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, поэтому вероятность развития гинекомастии при его применении значительно ниже, чем при использовании спиронолактона.

Амиодарон и дофетилид

Если не считать бета-адреноблокаторов, то амиодарон, по существу, является единственным антиаритмическим препаратом, который может использоваться для длительной терапии нарушений желудочкового ритма, а значит, и для профилактики внезапной смерти у больных с ХСН. Перспективным представляется также применение дофетилида, нового антиаритмического препарата, относящегося к III классу по классификации Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

В начале 90-х были выполнены два крупных плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных с ХСН.

В исследовании GESICA у больных с ХСН II-IV ФК смертность в группе больных, леченных амиодароном, была значительно ниже (на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение, как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%) и у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) .

Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных с ХСН были получены в плацебо-контролируемом равдомизированном исследовании CHF-STAT. В этом исследовании амиодарон не оказывал существенного влияния на прогноз жизни больных с ХСН II-IV ФК. Вместе с тем, отмечена зависимость эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных с ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07) .

По сводным данным пяти рандомизированных исследований, у больных с ХСН амиодарон достоверно снижает смертность - в среднем на 17% .

Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT не вполне ясны. Возможно, это связано с различиями в составе больных, включенных в исследовании. Например, в исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные с ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF-STAT, амиодарон, по-видимому, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин - снижение смертности в среднем на 26% (5%-доверительный интервал от -2 до +46%). Между тем, в исследовании CHF-STAT среди больных был всего 1% женщин.

Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, ясно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН неишемической этиологии, т.е., в первую очередь, у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС>90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти .

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин - в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий .

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ .

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% .

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) . Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, - амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% . Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Длительные эффекты фелодипина у 450 больных с ХСН II-III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 45% изучались в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III. Не обнаружено существенного влияния фелодипина ни на смертность, ни на частоту госпитализаций, хотя он предотвращал ухудшение толерантности больных к физической нагрузке и качества жизни больных .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании МАСН-I смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, леченных антагонистом кальция Т-типа мибефрадилом, была на 12% выше, чем в контрольной группе, однако различия не достигали статистически значимой величины. Вместе с тем, отмечено достоверное увеличение смертности при назначении мибефрадила женщинам, больным с мерцанием предсердий и больным, получающим антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) .

Таким образом, на сегодняшний день амлодипин - единственный антагонист кальция, о котором известно, что он может улучшать выживаемость у больных дилатационной кардиомиопатией с ХСН III-IV ФК, получающих "тройную" комбинированную терапию. Ни фелодипин, ни мибефрадил не улучшают выживаемости больных с ХСН.

Другие вазодилататоры

Наряду с ингибиторами АПФ, блокагорами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция, другие лекарственные препараты с сосудорасширяющим действием пытаются использовать для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН.

В 1991 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в котором двойным слепым методом сравнивалась эффективность ингибитора АПФ эналаприла и комбинации гидралазина и изосорбида динитрата у 804 больных с ХСН, леченных дигоксином и диуретиками .

Наблюдение за больными продолжалось от 6 месяцев до 5,7 лет (в среднем 2,5 лет). За время наблюдения общая смертность была несколько ниже среди больных, леченных эналаприлом, по сравнению с больными, получавшими комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата (32,8% против 38,2%; р=0,08).

Анализ эффективности эналаприла в различных подгруппах показал, что он достоверно улучшает выживаемость по сравнению с комбированной терапией у больных с ХСН I-II ФК, с нормальными размерами сердца (кардиоторакальный индекс меньше 0,50) и с высокими уровнями ренина и норадреналина в плазме крови. С другой стороны, комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут) не уступала эналаприлу по эффективности у больных с ХСН III-IV ФК и с незначительной активацией симпатико-адреналовой или ренин-ангиотензиновой систем.

Данные исследования V-HeFT II о благоприятном влиянии комбинации гидралазина и изосорбида динитрата на выживаемость больных с ХСН совпадают с результатами плацебо-контролируемого исследования V-HeFT I (1986), в котором впервые показано, что в первые три года после начала терапии такая комбинация снижает смертность больных с ХСН, в среднем, на 36% (р<0,05).

Следовательно, у некоторых больных с ХСН комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, особенно в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты.

Негликозидные инотропные препараты

Негликозидные инотропные препараты обладают более выраженным кардиотоническим действием, чем сердечные гликозиды, и потому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. К тому же, они могут уменьшать посленагрузку на левый желудочек, так как обладают сосудорасширяющим действием. Отсюда, кстати, другое название негликозидных инотропных препаратов - инодилататоры.

Негликозидные инотропные препараты, предназначенные для приема внутрь, разделяют на следующие группы, в зависимости от механизма действия:

1. Агонисты бета-адренергических рецепторов (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милринон, эноксимон и др.)

3. Агонисты DA-допаминергических рецеторов (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Препараты со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флозеквинан, форсколин и др.).

В 80-90-е годы были выполнены несколько десятков рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с ХСН III-IV ФК изучалась эффективность и безопасность длительной терапии негликозидными инотропными препаратами с различным механизмом действия. Во всех исследованиях смертность в группах больных, получавших эти препараты, была более высокой, чем в контрольных группах. Некоторые из исследований по этой причине были досрочно приостановлены.

Учитывая, что негликозидные инотропные препараты могут увеличивать смертность, они не подходят для длительной терапии больных с ХСН. В редакционной статье журнала "Lancet" J. Niebauer и A. Coats рекомендуют даже наложить мораторий на испытания негаикозидных инотропных препаратов у человека до тех пор, пока в экспериментальных исследованиях не будут получены убедительные доказательства способности этих препаратов удлинять продолжительность жизни. В настоящее время не рекомендуется применять негликозидные инотропные препараты в течение длительного времени даже при лечении больных с тяжелой ХСН. Лишь у больных с рефракторными симптомами ХСН допускается назначение негликозидных инотропных препаратов в форме непрерывный внутривенной инфузии в течение нескольких дней .

Таким образом, основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН четыре группы лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы . Клиническая эффективность и безопасность этих препаратов сейчас не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наряду с симптоматическим улучшением, способны снижать потребность в госпитализации и улучшать выживаемость. Тиазидные или петлевые диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которая позволяет устранять задержку жидкости у больных с ХСН. Сердечные гликозиды не улучшают выживаемости, но снижают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и контролируют частоту желудочкового ритма при тахисистолической форме мерцания предсердий.

Другие группы лекарственных препаратов также могут быть полезными в определенных ситуациях, однако применяться они должны лишь в дополнение к "базисным" препаратам или же в тех случаях, когда какой-либо из "базисных" препаратов противопоказан или вызывает серьезные побочные эффекты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: A salt-sensitive disorder. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. A clinical trial of dofetilide in patients with Acute Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: the DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Лозартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., О"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107-1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. //New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Эти препараты имеют целый ряд общих характеристик с ингибиторами АПФ. Их влияние на смертность и продолжительность жизни активно изучается в многочисленных клинических исследованиях, которые завершаться через 4-6 лет. Блокаторы АТ 1 -рецепторов показаны при непереносимости ИАПФ и противопоказаны при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ не полностью блокируют образование А-II, так как продукция этого гормона контролируется также тканевым активатором плазминогена, катепсиномG, химазой, и данный путь образования А-IIв патологических условиях является ведущим.

По химическому строению блокаторы АТ 1 -рецепторов являются производными следующих соединений:

Бифенилтетразоливые (лозартан);

Небифенилтетразоливые (эпосартан, телмисартан);

Негетероциклические (вальсартан).

Лозартан (козаар), ирбесартан (апровель), кандесартан (атаканд), телмисартан (прайтор, микардис), эпрозартан (теветен).

Лозартан назначают по 50-100 мг 1 раз в сутки, при высоких дозах диуретиков и при нарушении функции печени и почек, начальную дозу снижают до 25 мг/сутки.

-Адреноблокаторы

Безопасно и эффективно снижают АД, являются средствами выбора при ДГПЖ и миоме матки. Возможными показаниями к их назначению считают нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемии. Относительное противопоказание – ортостатическая гипотензия, поэтому у пожилых пациентов -АБ следует применять с осторожностью под контролем АД в положении стоя.

В феврале 2000 года комитет по безопасности прервал применение доксазазина в исследовании ALLHATв связи с достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности по сравнению с другими схемами лечения.

Выделяют 2 основные группы:

 1 -АБ: празозин, доксазозин, теразозин;

 1  2 -АБ: кетансерин, индорамин.

Доксазозин (кардура). АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается через 2-6 часов и продолжается 24 часа. Доза варьирует от 1 до 16 мг/сутки. Лечение следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в сутки в течение 1-2 недели, затем в последующие 1-2 недели дозу следует увеличить до 2 мг/сутки. Для достижения желаемого эффекта суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы, до 4, 8 и 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз в сутки.

Фентоламин (дибазин) – выпускается в растворе для внутривенного введения по 5 мг фентоламина вместе с 25 мг маннитола в одной ампуле, а также в таблетках по 0,02 г. Начало эффекта наступает немедленно, пик эффекта через 2-5 минут после внутривенного введения, продолжительность действия 5-10 минут. Показан при гипертензивных кризах при феохромоцитоме. При кризах вводится внутривенно в виде болюса по 5-20 мг, затем возможна внутривенная инфузия 100-500 мг/л со скоростью 0,5-1 мг\мин, либо повторное введение болюса через 1-2 часа.

Селективные агонисты j1-рецепторов (имидазолиновых)

J 1 -рецепторы располагаются в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечают за тонический и рефлекторный контроль за симпатической нервной системой. Активация этих рецепторов приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны СМ, что вызывает подавление симпатических преганглионарных нейронов СМ. Это сопровождается угнетением активности СНС с последующим уменьшением выброса КА.

Стимуляция периферических имидазолиновых рецептров оказывает влияние на метаболический гомеостаз: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и перенос глюкозы внутрь клеток с последующим снижением гликемии, усиление аэробного окисления глюкозы и синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга.

Моксонидин (цинт, физиотенз) при ЭГ применяется в начальной дозе 0,2 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 0,4 – 0,6 мг 1 раз в сутки. Противопоказания:

АВ-блокада II-IIIстепени;

Тяжёлые аритмии;

Брадикардия менее 50 в минуту;

Выраженная сердечная недостаточность;

Нестабильная стенокардия;

Печёночная и почечная недостаточность;

Указания на отёк Квинке в анамнезе.

При метаболическом синдроме оправдано использование комбинации ИАПФ и цинта.

ТАнгиотензин – гормон, вырабатываемый почками, его действие направлено на сужение сосудов. При повышенной его концентрации может подниматься артериальное давление. В таком случае эффективными будут препараты, блокирующие действие гормона.

Общие сведения

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Среди положительных свойств препаратов можно также отметить то, что они благотворно влияют на прогноз пациента страдающего гипертонией, способны защищать мозг, почки и сердце от поражений.

Наиболее распространенные группы лекарств:

• сартаны;
• антагонисты рецепторов ангиотензина;
• блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

• Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
• Эпросартан. Небифениловый нететразол.
• Валсартан. Нециклическое соединение.
• Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Существует множество торговых названий сартанов. Некоторые из них приведены в таблице:

Как действуют блокаторы?

Во время того, как артериальное давление начинает понижаться в почках, на фоне гипоксии (нехватке кислорода) вырабатывается ренин. Он оказывает влияние на неактивный ангиотензиноген, который трансформируется в ангиотензин 1. На него действует ангиотензинпревращающий фермент, который и переходит в форму ангиотензина 2.

Вступая в связь с рецепторами, ангиотензин 2 резко повышает артериальное давление. АРА действуют на эти рецепторы, из-за чего и снижается давление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только борются с гипертензией, но и оказывают такое действие:

• уменьшение гипертрофии левого желудочка;
• уменьшение желудочковой аритмии;
• уменьшение инсулинорезистенции;
• улучшение диастолической функции;
• снижение микроальбуминурии (выделение белка с мочой);
• улучшение работы почек у пациентов с диабетической нефропатией;
• улучшение кровообращения (при хронической сердечной недостаточности).

Сартаны могут быть использованы для профилактики структурных изменений в тканях почек и сердца, а также атеросклероза.

Кроме того, АРА в своём составе могут содержать активные метаболиты. В некоторых препаратах активные метаболиты действуют дольше самих лекарств.

Показания к применению

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

• Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
• Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
• Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью . В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

• инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• метаболический синдром;
• фибрилляция предсердий;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

Дополнительные эффекты

Среди действий блокаторов рецепторов ангиотензина 2 отмечается также сниженный уровень холестерин липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, улучшая показатели липидного обмена. Также эти препараты снижают показатели мочевой кислоты в крови.

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

• аритмический эффект;
• защита клеток нервной системы;
• метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

• головокружение;
• головная боль;
• бессонница;
• боль в животе;
• тошнота;
• рвота;
• запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

• болезненные ощущения в мышцах;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Особенности приема Лозартана

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

• Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
• При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
• У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Противопоказания к приему Валсартана

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

• Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
• Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
• Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Назначение Иберсартана

Действие препарата направлено на:

• уменьшение нагрузки на сердце;
• устранение сосудосуживающего действия ангиотензина 2;
• снижение .

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

• головная боль;
• тошнота;
• головокружение;
• слабость.

Эффективность Эпросартана

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

• кашель;
• насморк;
• головокружение;
• головная боль;
• диарея;
• боль за грудиной;
• одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Особенности приема Телмисартана

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

• первичный альдостеронизм;
• тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

• диспепсию;
• диарею;
• ангионевротический отёк;
• боли в пояснице;
• боли в мышцах;
• развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.