Процесс старения, естественно, предмет особого внимания ученых. Несколько лет назад была шумиха вокруг «фермента бессмертия» теломеразы и кодирующего его гена. Однако тогда с самого начала было ясно, что больше всего такого фермента в раковых клетках. Сейчас исследователи попытались выяснить влияние на процесс старения белков, которые останавливают рост раковых опухолей – и кодирующих их генов.

Исследователи из клиники Майо в Миннесоте (США) провели эксперименты на животных, которые позволили более глубоко понять функции генов р16 и р19 известными своей способностью затормаживать рост раковых опухолей. Исследователи уже знали, что оба гена также влияют на процесс старения – как у животных, так и у людей – однако как именно это происходит, до недавнего времени было неясно.

Как известно, ген – это химическая «инструкция», согласно которой в клетке производится определенный белок. Эксперименты показали, что перепроизводство белка, кодируемого геном р16, приводит к стремительному старению тканей. Предыдущие эксперименты с культурами ткани, показали, что к подобному эффекту приводит и белок, кодируемый р19.

Однако, при этом, было очевидно, что совсем без «генов старения» организм животных долго существовать не может. Мыши с поврежденными генами р16 и р19 – то есть, грызуны, у которых соответствующие белки попросту не могли правильно вырабатываться, - попросту не годились для исследования механизма старения. Такие животные умирали от рака задолго до старости. Чтобы обойти эту проблему, ученые скрестили линию «недолговечных» мышей с мышами, которые старели еще быстрее в результате мутации еще одного гена - BubR 1.

К счастью, в результате скрещивания нежизнеспособных существ родились значительно более долговечные мыши, на которых и были продолжены дальнейшие исследования. Многочисленные эксперименты, проведенные на мышах с поврежденными и рабочими р16 подтвердили, что этот ген запускает процесс старения. К тому же, эксперименты показали, что в организме живых мышей р19 останавливает процесс старения.

Другой важный вывод из этого исследования – в том, что возникновение первых признаков старения и дальнейшее развитие этого процесса оказалось, по крайней мере, частично – связано с накоплением в тканях и органах стареющих клеток. У этих белков, между прочим, чрезмерно активен «ген старения» р16, в результате чего они вырабатывают слишком много соответствующего белка. Количество этого важного для организма протеина оказывается настолько большим, что он повреждает окружающие клетки, отрицательно воздействует на функции органов и тканей и в конце концов вызывает характерные симптомы старения.

Благодаря этому открытию ученые рассчитывают глубже понять биохимическую природу многих симптомов, связанных со старением – и в частности, дряхления – то есть, утраты мышечной массы и ухудшения зрения – а точнее, вызванного катарактой помутнение хрусталика глаза. Более глубокое изучение этих процессов, надеются ученые, позволят создать условия, при которых развитие всех этих процессов можно будет задержать.

Учёные выявили гены, определяющие старение человека

Изучив около 40 тысяч генов трёх различных организмов, учёные из Швейцарской высшей технической школы Цюриха обнаружили гены, задействованные в процессе физического старения (Peter Rüegg, Genes for a longer, healthier life found). Причём оказалось, что, если повлиять лишь на один из этих генов, увеличивается продолжительность здоровой жизни лабораторных животных. Вероятно, аналогичный подход окажется действенным, если применить его к человеку, делают вывод исследователи.

В поисках вечной молодости человечество столетиями пыталось найти ответ на вопрос, как и почему мы стареем. Достижения последних десятилетий, особенно в области молекулярной генетики, позволило значительно ускорить поиск генетической основы процесса старения.

До сих пор эксперименты ограничивались отдельными модельными организмами, например, червями нематодами C. elegans. Исследования показали, что на продолжительность жизни этого существа влияет около 1% его генов. Однако исследователи уже давно предполагали, что подобные гены возникли в процессе эволюции у всех живых существ – от дрожжей до человека.

Учёные из Цюриха совместно с консорциумом JenAge из Йены (Германия) систематизировали геномы трёх различных организмов в поисках генов, связанных с процессом старения и присутствующих у всех трёх видов, и таким образом выделили ген общего предка.

Несмотря на то, что такие гены (их называют ортологичными) находятся в различных организмах, они тесно связаны друг с другом. Также они обнаружены и в организме человека.

Для обнаружения этих генов учёным пришлось изучить данные по 40 тысячам нематод, рыбок данио рерио и мышей. В ходе скрининга учёные стремились определить, какие из генов регулируются одинаковым образом во всех трёх организмах во время каждой из стадий жизни – молодости, зрелости и старости (то есть они либо активируются, либо подавляются в процессе старения).

В качестве параметра, определяющего активность генов, исследователи измерили количество молекул мРНК, обнаруженных в клетках этих животных. мРНК транскрибирует ген и выработку соответствующего белка.

«В случае, если в организме много копий мРНК конкретного гена, это свидетельствует о его высокой активности. Напротив, если копий мРНК мало, значит, активность гена низкая, – объясняет профессор Майкл Ристоу (Michael Ristow) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. – Мы использовали статистические модели для установления пересечений генов, которые регулируются одинаковым образом у червей, рыб и мышей. Как оказалось, у трёх этих видов живых существ присутствует всего 30 общих генов, значительно влияющих на процесс старения».

Проведя эксперименты, в ходе которых мРНК соответствующих генов были выборочно заблокированы, учёные точно определили их влияние на процесс старения у нематод. Блокировка десятка генов продлила жизнь червей по меньшей мере на 5%.

«Один из этих генов оказался особенно влиятельным: ген bcat-1. Его отключение увеличило среднюю продолжительность жизни нематод до 25%», – рассказывает Ристоу (см. график из статьи в Nature Communications – ВМ).

Исследователи также нашли этому явлению объяснение: ген bcat-1 кодирует фермент с таким же названием, снижающий количество так называемых аминокислот с разветвлённой цепью (L-лейцин, L-изолейцин и L-валин).

Когда исследователи ослабили активность гена bcat-1, аминокислоты с разветвлённой цепью начали накапливаться в тканях. Этот процесс увеличил не только продолжительность жизни червей, но и тот отрезок времени, в течение которого существо остаётся здоровым (учёные замеряли накопление старящих пигментов, скорость движения нематоды, а также успешное воспроизводство).

Исследователи также достигли эффекта продления жизни при добавлении трёх аминокислот с разветвлённой цепью в пищу нематод, но эффект был менее выражен, так как ген был всё ещё активен.

Ристоу уверен, что тот же механизм характерен и для организма человека.

«Мы рассматривали лишь те гены, что сохранились в процессе эволюции, так что они существуют во всех живых организмах», – отмечает учёный.

В настоящее время такого рода исследований на человеке проведено не было (хотя они и планируются). Впрочем, учёные полагают, что измерить влияние подобных манипуляций на продолжительность жизни человека будет проблематично по многим очевидным причинам.

Вместо этого Ристоу и его коллеги планируют сосредоточиться на влиянии генетического редактирования на различные параметры здоровья, в числе которых уровень холестерина и сахара в крови.

Также учёные подметили, что несколько аминокислот с разветвлённой цепью уже используются в медицинских целях (например, для лечения повреждений печени) и входят в продукты спортивного питания. Однако для человека главное не прожить дольше, а дольше сохранить здоровье, позже достигнуть возраста, характеризующегося хроническими заболеваниями. В перспективе подобные исследования помогут каждому, и в том числе государству, сократить затраты на здравоохранение.

Научная статья швейцарских учёных (Mansfeld et al., Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing) была опубликована журналом Nature Communications.

Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.

Ген отвечающий за старение

Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.

В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.

Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.

Что именно определяет продолжительность жизни

Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.

Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.

Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение

Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.

Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.

Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.

Ген старения у человека

Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.

Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.

В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.

Пероксисомы

Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.

Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.

Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.

Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.

Гены долголетия

Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.

Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.

Ученые выявили гены, регулирующие процесс старения

Британские исследователи сумели впервые выявить группу генов, которые регулируют «скорость старения» человеческого организма. Как пишет британская газета «Гардиан», это открытие может перевернуть подход медицины к проблеме здоровья и лечению «возрастных» болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака и старческое слабоумие.

Ученые открыли несколько различных генов, отвечающих за скорость старения человеческого организма. Исследователи из Университета города Лейчестер и Королевского колледжа Лондона говорят, что эти же гены также отвечают и за прогрессию различных возрастных заболеваний. Строго говоря, ученые обнаружили гены, отвечающие за скорость хода биологических часов человека.

Как выяснили британские ученые, определенные гены, унаследованные от обоих родителей, могут заставить человека с возрастом по ряду биологических признаков быть на целых 8 лет «старше» тех, у кого эта генетический материал отсутствует. В таком сочетании эти своеобразные «катализаторы» старения встречаются у примерно 7 проц населения. У 55 проц населения этот генетический материал вообще не встречается.

Еще 38% людей из-за генов в среднем «старее» своих сверстников на 4 года. У 55% населения этот генетический материал вообще не встречается.

Исследователи говорят, что с момента рождения человека к организме начинается процесс сокращения длины теломеров, происходящий в момент деления клеток, и когда те достигают некой предельной точки, то становятся более подвержены риску различных заболеваний. Другая точка зрения исходит из того, что некоторые люди изначально рождаются с наборами ДНК, в которых теломеры меньше определенной длины.

В своей статье в журнале Nature Genetics исследователи говорят, что провели анализ 500 тысяч различных единичных мутаций (замен отдельных нуклеотидов, "букв" ДНК) в геномах клеток крови 2,917 тысячи людей и установили связь между наличием этих мутаций и длиной так называемых теломер.

Теломеры - это концевые участки хромосом, находящихся в ядре каждой клетки человеческого организма, которые укорачиваются при каждом новом делении клетки. Когда длины теломер становится недостаточно для нового деления, клетка отмирает. Такой процесс постепенного отмирания клеток в тканях организма называется медиками "биологическим старением".

Авторы публикации под руководством профессоров Нилеша Самани (Nilesh Samani) и Тима Спектора (Tim Spector) из Лейцестерского университета в Великобритании и Королевского колледжа Лондона, соответственно, сумели показать, что участок одной из хромосом, называемый 3q26, содержит в себе область, вариации "букв" ДНК в которой влияет на длину теломер. Таким образом, люди, имеющие такой вариант этой области ДНК, имеют более короткие теломеры, что в пересчете на время означает примерно на 3,6 лет жизни меньше, чем у людей, этих вариаций не содержащих.

Ученые отметили, что эти вариации находятся в области хромосом, прилежащей к гену TERC, который, в свою очередь, ранее уже был выявлен генетиками как один из факторов, определяющих длину теломер. Его активизация ведет к замедлению биологических часов человека.

"В процессе нашего исследования было точно установлено, что дополнительные гены, присутствующие в клетках человека, могут либо ускорить этот процесс либо замедлить его. Некоторые люди изначально могут быть генетически запрограммированы стареть быстрее остальных. Биологическое старение организма особенно ускоряется под воздействием неблагоприятных факторов - курения, малоподвижного образа жизни или ожирения. Такие люди уже в более раннем возрасте могут начать подвергаться старческим болезням", - говорит Тим Спектор, профессор Королевского колледжа в Лондоне.

Таким образом, ученым удалось показать, что старение и изнашивание организма связаны не только с ходом времени, факторами окружающей среды и вредными привычками, но и биологическими причинами, поскольку некоторые люди рождаются с предрасположенностью состариться быстрее.

Одно из главных открытий, связанных с данными генами, заключается в том, что при помощи этих генов в будущем медики планируют лечить одновременно и некоторые из сердечных заболеваний.

Лондонские медики отмечают, что на сегодня известно, что такие болезни, как болезнь Паркинсона или Альцгеймера - это типичные возрастные заболевания, равно как и некоторые распространенные сердечные недуги. По их словам, наравне с генами за регуляцию биологических часов отвечают и такие части хромосом человека, как теломеры, они также переносят часть биологической генной информации.

Ученые открыли замедлитель старения

Американские исследователи установили, что в организме живых существ есть белок, который выполняет функции естественного замедлителя процессов старения. Данное открытие предполагается использовать для предотвращения дегенеративных изменений и лечения заболеваний, связанных с пожилым возрастом.

Как сообщает РИА "Новости", исследования проводили сотрудники Калифорнийского университета, находящегося в Сан-Диего. Они изучили организм плодовых мушек дрозофил и обнаружили, что один из белков в их организме отвечает за обмен веществ и процессы старения. При этом он же выделяется в том случае, когда живая клетка испытывает стресс.

В ходе дальнейшей работы выяснилось, что структура и биохимические функции этого белка идентичны у мушек, крупных животных и даже человека. "Патологии, вызываемые недостаточной работой сестрина, включали в себя накопление жиров в организме, появление сердечной аритмии и дегенерации мышц даже у молодых мушек. Эти патологии удивительно похожи на общие расстройства организма - избыточный вес, сердечную недостаточность и потерю мышц, сопровождающие старение у людей", - заметил профессор Майкл Карин, руководивший группой исследователей.

Следующей целью ученых станет изучение влияния сестрина именно на дегенеративные старческие заболевания у человека, причину которых наука пока определить не может. "Вероятно, в один прекрасный день мы научимся использовать белковые молекулы, аналогичные изученному нами сестрину для предотвращения отмирания кожи, связанного со старением, а также лечить целый набор дегенеративных заболеваний, возникновение которых связано с пожилым возрастом, таких, например, как потеря мышечной массы и болезнь Альцгеймера", - объявил Карин.

Генетические преимущества позволяют людям жить дольше обезьян

По мнению западных генетиков, определенные генетические преимущества позволяют людям жить дольше, чем ближайшим биологическим родственникам, в частности шимпанзе. В то же время процесс старения у людей проходит более стремительно, а в период старения генетическая система может давать больше сбоев, что ставит человека в большую опасность перед различными заболеваниями.

Несмотря на то, что с генетической точки зрения люди и высшие приматы, такие как шимпанзе и орангутаны, очень похожи, продолжительность жизни последних почти никогда не превышает 45-50 лет. По мнению профессора Университета Южной Калифорнии в Девисе Калеба Финча, в процессе эволюции люди смогли лучше приспособиться к борьбе с заболеваниями и разнообразными биологическими инфекциями, а также изменениями, вызванными большим потреблением мяса, в частности увеличением объемов холестерина.

Финч говорит, что конкретные генетические преимущества, полученные человеком за миллионы лет, сейчас являются предметом исследований, однако уже сейчас ясно, что гены, которые с одной стороны повышают стойкость человека к различному внешнему воздействию, имеют и обратную сторону в виде онкологических заболеваний, таких как рак или лейкемия, а также в виде сердечных заболеваний. Еще большую разницу между людьми и их ближайшими биологическими родственниками за сотни тысяч лет внесли гастрономические особенности. К примеру, ученые обнаружили только в организме людей транспортный холестериновый ген, так называемый аполипопротеин Е, побочным действием которого является склонность к воспалительными процессам и множеству аспектов старения мозга и артерий, а также заболеваний, связанных с этими процессами.

Вышеупомянутый ген ApoE3 является уникальным для людей, более того, в процессе эволюции на базе этого гена возникла его минорная модификация - ApoE4, минимальные сбои в работе которой ведут к сбоям нейронного развития головного мозга, провоцируют болезнь Альцгеймера и существенно увеличивают риск сердечных заболеваний. Финч говорит, что неверная работа только лишь этого гена стоит людям в среднем четырех лет жизни.