В 2005 г. II съездом нефрологов Украины утверждены термины «хроническая болезнь почек» (ХБП) для взрослых пациентов и «хроническое заболевание почек» для детей. Эти термины носят собирательный характер и сходны с понятиями ишемической болезни сердца (ИБС) и хронического неспецифического заболевания легких.

Д.Д. Иванов, кафедра нефрологии Национальной академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Целесообразность их введения в нефрологии обусловлена необходимостью указания на прогрессирующее течение заболеваний почек, длящихся более 3 мес или изначально сопровождающихся снижением функции почек .

Стадии ХБП в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой на основании определения уровня креатинина крови, представлены в таблице 1 . Следует отметить, что формулы расчета СКФ (C-G, MDRD) исключают возможность выявления гиперфильтрации, которая наблюдается на ранних этапах нарушения функции почек и рассматривается как функциональная компенсация. Например, гиперфильтрация характерна для первой стадии диабетической нефропатии и диагностируется при реносцинтиграфии почек либо в традиционной пробе Роберга–Тареева .

Ежегодный прирост количества больных с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) – ХБП 5-й ст. составляет около 100 человек на 1 млн населения (60-150). В то же время пациентов со всеми степенями ХБП примерно в 100 раз больше . Например, имеются данные о распространенности ХБП в Великобритании, полученные в исследовании NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).

При подозрении на наличие ХБП руководство NKF KDOQI рекомендует :

1. определить уровень креатинина крови для последующего расчета СКФ;
2. провести анализ мочи на наличие альбуминурии.

Данные рекомендации исходят из того, что наиболее часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микроальбуминурии. Согласно результатам исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% лиц с диабетом и 43% пациентов с гипертензией при отсутствии протеинурии отмечается СКФ менее 30 мл/мин. У 20% больных диабетом и 14,2% лиц с гипертензией без диабета имеет место СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациентов увеличивается с возрастом. Результаты исследования свидетельствуют, что истинная распространенность ХБП значительно выше. При этом показанием для направления больного к нефрологу является уровень креатинина 133-177 ммоль/л (или СКФ менее 60 мл/мин).

Для определения стадии ХБП рекомендуется использовать производное величины уровня креатинина крови, а именно расчетную СКФ. Использование величины СКФ, а не сывороточного креатинина, имеет под собой ряд оснований. Взаимосвязь между концентрацией креатинина и СКФ нелинейная, поэтому на ранних стадиях ХБП при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в два раза (рисунок). В связи с этим СКФ следует рассматривать как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек.

В нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:

1. Достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Сроки уменьшения протеинурии в два раза не должны превышать 6 мес (J. Redon, 2006) .
3. Достижение целевого уровня АД и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств с соблюдением определенной последовательности .
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в такой последовательности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, диуретики/моксонидин, селективные блокаторы кальциевых каналов, селективные β-адреноблокаторы. Среди кальциевых блокаторов предпочтение отдают дилтазему (верапамилу), фелодипину, леркандипину, среди β-адреноблокаторов – невибололу, карведилолу, бисопрололу и метопролола сукцинату .

Возможны три варианта исходов лечения ХБП:

1. обратное развитие ХБП (если рСКФ>60 мл/мин) ;
2. стабилизация ХБП со значительным удлинением додиализного периода;
3. продолжающееся прогрессирование ХБП до диализной ХПН.

Пациенты с ХБП 1-4-й ст. имеют в 6-12 раз больший риск умереть, чем дожить до терминальной стадии . В пятилетнем наблюдении 27 998 больных с ХБП 3-й ст. смерть наступила у 24,3% пациентов. При этом риск смерти от кардиоваскулярных событий выше возможности прогрессирования до терминальной ХПН . Риск развития кардиоваскулярных событий возрастает при снижении СКФ менее 90 мл/мин .

Каковы основные причины смерти пациентов? Ответ на этот вопрос получен в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2006 г. для подтверждения диагноза ИБС изначально предлагается использовать такие неинвазивные методы: ЭКГ с физической нагрузкой, стресс-ЭХО или перфузионную миокардиальную сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.

Необходимость профилактики развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы следует учитывать при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии (т.е. замедления прогрессирования ХБП). В этой связи ИАПФ как основная группа выбора, вероятно, ранжируются с учетом не только их классового ренопротекторного эффекта, но и внутриклассовых различий на основе доказательной базы относительно предотвращения кардиоваскулярных событий. Следовательно, при назначении ИАПФ при сохранной функции почек, очевидно, предпочтение необходимо отдавать препаратам, имеющим доказательную базу относительно предотвращения кардиоваскулярных событий, а по мере снижения функции почек – ИАПФ с нефропротекторными свойствами.

В рекомендациях NKF (2004) и ESC (2004) ингибиторы АПФ определены как препараты выбора для лечения гипертензии при диабете, диабетической нефропатии, дисфункции левого желудочка и всех хронических болезнях почек. При этом фактически признается классовый эффект ИАПФ в снижении АД (ESC, 2004; NKF, 2004) и протеинурии (NKF, 2004).

Доказательная база ИАПФ при ХБП представлена для рамиприла (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лизиноприла (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприла (COOPERATE), беназеприла (AIPRI), эналаприла (DETAIL). Для этих ИАПФ (кроме беназеприла) в рекомендациях Европейского общества кардиологов указаны начальные и целевые дозы по лечению сердечной недостаточности.

У пациентов с начальной нефропатией при сахарном диабете 1 типа доказательную базу (уровень доказательности 1А) имеют каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и рамиприл. При поздней нефропатии сахарного диабета 1 типа доказательную базу имеет только каптоприл. При ранней диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 2 типа рамиприл и эналаприл снижают частоту комбинированной конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти .

Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004), а также при стабильной стенокардии, асимптомной или подозреваемой ИБС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендованы рамиприл и периндоприл. Последний проявляет хорошую эффективность и у лиц пожилого возраста (PREAMI). Однако при этом следует помнить о субклиническом нарушении функции почек, выявляемом по расчетной СКФ, у этой категории пациентов. В этой связи назначение периндоприла требует консультации нефролога. Вместе с тем комбинация ИАПФ с препаратами, не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин – ASCOT, атенолол/нитрендипин; G.M. London, 2001), приводит к снижению рисков развития нефатального инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, поражения почек и смертности.

Таким образом, назначение ИАПФ при ХБП обусловлено влиянием препарата на кардиоваскулярные риски, определяющие выживаемость пациента. Практическими критериями эффективности ИАПФ являются нормализация АД и ликвидация протеинурии/альбуминурии как одного из проявлений эндотелиальной дисфункции. Среди препаратов, имеющих доказательную базу, в Украине доступны эналаприл, рамиприл и периндоприл. Все они имеют преимущественно почечный путь элиминации, что, очевидно, определяет их высокую ингибирующую активность на тканевый ангиотензин II (аналогия с неселективными β-адреноблокаторами) и одновременно является их слабой стороной при прогрессирующем снижении СКФ, вынуждая уменьшать дозу при креатинине крови более 221 ммоль/л (ESC, 2004) или переходить на ИАПФ с внепочечным путем выведения (моноприл, квадроприл, моэксиприл). Продолжение терапии ИАПФ в терапевтической дозе при выраженном нарушении функции почек также снижает кардиоваскулярные риски и протеинурию, однако сопровождается повышением уровня креатинина крови . В этой связи при подозрении на нарушение функции почек целесообразно рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. ИАПФ следует применять в ранние сроки развития ХБП, что позволяет сделать ее обратимой и снизить кардиоваскулярную смертность.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что выбор ИАПФ при хронической болезни почек определяется рисками кардиоваскулярных или ренальных событий. При сохранной функции почек и наличии гипертензии, сердечной недостаточности и ИБС, а также у постинфарктных больных доказательная база позволяет применять рамиприл и периндоприл для повышения выживаемости пациентов. При ХБП, сопровождающейся ренальными рисками (снижение СКФ, диабет), предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным путем элиминации почки/печень. Несмотря на снижение эффекта, препараты с непочечным путем выведения (моэксиприл) наиболее безопасны. Усиление антигипертензивного и антипротеинурического действий достигается комбинацией ИАПФ и сартана.

Литература

1. Иванов Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП? // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – № 1. – С. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. – P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4):478-483.
11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Для цитирования: Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ // РМЖ. 1998. №24. С. 3

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have renal protective action that is not associated with their antihypertensive effects and most pronounced in patients with type 1 diabetes mellitus and nephropathy. Further studies are required to assess the clinical value of the renal protective effects of ACE inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis and hypertensive angionephrosclerosis.

Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

В развитых странах мира благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось добиться значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, в США за период с 1970 по 1994 г. с поправкой на возраст смертность от инсульта уменьшилась примерно на 60% и смертность от ИБС - на 53%. В то же время в последние годы в США наблюдается неуклонный рост числа случаев терминальной почечной недостаточности - почти втрое с 1982 по 1995 г. . Гипертоническая болезнь является одной из главных причин развития терминальной почечной недостаточности (наряду с сахарным диабетом и диффузным гломерулонефритом) в США и странах Западной Европы. Поэтому существует предположение, что наиболее широко используемые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, метилдопа, гидралазин и др.), способные предупреждать развитие мозгового инсульта и острого инфаркта миокарда, возможно, не обладают достаточным ренопротективным действием у больных гипертонической болезнью с исходно нормальной функцией почек .
Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения дали основание думать, что ренопротективное действие ингибиторов ангиотензин I - превращающего фермента (АПФ) более выражено, чем у многих других антигипертензивных препаратов.

Патофизиология

Ингибиторы АПФ не только являются эффективными антигипертензивными средствами, но и оказывают благоприятное действие на внутрипочечную гемодинамику. Они ослабляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снижаться в начале терапии ингибиторами АПФ, однако не изменяется или несколько повышается при их длительном назначении.
Ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой, что объясняется не только снижением внутриклубочкового давления, но и проницаемости стенки клубочковых капилляров.
Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах.
Важную роль в прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности, как полагают, играет активация внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, основным эффекторным пептидом которой является ангиотензин II.
Ангиотензин II, помимо прочего, действует как фактор роста и профиброгенный пептид. Повышенное образование ангиотензина II сопровождается гипертрофией или пролиферацией мезангиальных, канальцевых, интерстициальных и других клеток паренхимы почек, усилением миграции макрофагов/моноцитов и повышенным синтезом коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.
Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, ослабляют не только его внутрипочечные гемодинамические эффекты, но и пролиферативные и профиброгенные эффекты этого эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы .
При длительном применении ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтенстициальный фиброз. Снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.
Таким образом, ингибиторы АПФ оказывают благоприятное действие на целый ряд патогенетических механизмов прогрессирования поражения почек.

Ингибиторы АПФ и диабетическая нефропатия

Наиболее хорошо изучены эффекты ингибиторов АПФ на течение и исходы нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
Диабетическая нефропатия - одно из наиболее серьезных поздних осложнений сахарного диабета. Терминальная почечная недостаточность, обусловленная диабетической нефропатией, развивается у 30-35% больных сахарным диабетом I типа и 5-8% больных сахарным диабетом II типа.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на уровень системного АД и альбуминурию / протеинурию у больных с диабетической нефропатией (Метаанализ P. Weidmann и соавт. )

Под диабетической нефропатией обычно понимают клинический синдром, который развивается у больных сахарным диабетом через 10-15 лет от начала заболевания и характеризуется стойкой протеинурией (> 300 мг/сут), повышенным АД (і 140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением СКФ и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной СКФ (> 130-140 мл/мин) и микроальбуминурией (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин), АД при этом может быть либо повышенным, либо нормальным.
Морфологическую основу диабетической нефропатии у 70% больных сахарным диабетом I типа составляет узелковый или диффузный гломерулосклероз, впервые описанный П. Киммельстилем и К. Уилсоном в 1936 г. Значительно реже специфические поражения почек обнаруживаются при сахарном диабете II типа. По данным A. Grenfill и соавт. , у 32% больных сахарным диабетом II типа причиной терминальной почечной недостаточности были неспецифичные для диабета поражения почек, такие, как пиелонефрит, гипертонический ангионефросклероз, гломерулосклероз и сосочковый некроз.
Таким образом, у больных сахарным диабетом может встречаться патология почек различной этиологии, а не только диабетический гломерулосклероз типа Киммельстила-Уилсона.
Без учета различий в этиологии почечной патологии у больных сахарным диабетом I и II типов трудно понять, почему ингибиторы АПФ способны замедлять прогрессирование диабетической нефропатии при сахарном диабете I типа и довольно малоэффективны при поражении почек у больных сахарным диабетом II типа.
Исследования действия первых ингибиторов АПФ каптоприла и эналаприла на клинические проявления диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа стали проводить с начала 80-х годов.
В 1985 г. появились первые сообщения о том, что ингибиторы АПФ наряду со снижением системного АД уменьшают микроальбуминурию у больных сахарным диабетом I типа. СКФ при этом повышалась или не изменялась. Дальнейшие исследования подтвердили предположение о том, что ингибиторы АПФ обладают антипротеинурическим действием, которое независимо от его системного антигипертензивного эффекта. По выраженности антипротеинурического действия при диабетической нефропатии ингибиторы АПФ превосходят все другие антигипертензивные препараты (табл. 1) .
С середины 80-х годов проводятся исследования по изучению влияния длительной терапии ингибиторами АПФ на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии. Большая часть исследований выполняется на больных сахарным диабетом I типа, учитывая, что течение диабетической нефропатии при этой форме диабета более предсказуемо. Например, у больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией СКФ уменьшается линейно со скоростью около 1мл/мин за 1 мес.
E. Lewis и соавт. изучали эффекты каптоприла (в сравнении с плацебо) у 409 больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией. У 75% больных была артериальная гипертензия. Больные основной группы получали каптоприл в дозе 25 мг 3 раза в день.
Больные контрольной группы получали плацебо, но для контроля уровня системного АД допускалось использование любых других антигипертензивных препаратов, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Длительность исследования составляла в среднем 3 года.
Сывороточные концентрации креатинина удвоились у 25 (12%) из 207 больных, леченных каптоприлом, по сравнению с 43 (21%) из 202 больных, получавших плацебо (р=0,007). Протеинурия уменьшилась на 0,3 г/сут в течение первых 3 мес лечения каптоприлом и оставалась в дальнейшем меньшей, чем в контрольной группе.
В группе больных, леченных каптоприлом, было меньше случаев смерти (8 случаев против 14 в контроле) и меньше потребность в проведении программного гемодиализа или трансплантации почки (20 случаев против 31 в контроле). В целом неблагоприятные исходы (смерть, гемодиализ, трансплантация почки) достоверно реже (в среднем на 50%) наблюдались в группе больных с явной диабетической нефропатией, которые получали ингибитор АПФ каптоприл.
Таким образом, длительная терапия ингибиторами АПФ значительно замедляет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и явной нефропатией.
Не столь убедительные данные были получены при исследовании влияния ингибиторов АПФ на течение скрытой нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
По данным G. Viberti и соавт. , у больных сахарным диабетом I типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии, каптоприл предупреждает развитие макроальбуминурии (> 200 мкг/мин). Среди больных, получавших плацебо, экскреция альбуминов с мочой возрастала в среднем на 18,3% в год, а СКФ имела тенденцию к снижению. При лечении каптоприлом ни экскреция альбуминов с мочой, ни СКФ практически не изменялись.
Таблица 2. Начальные дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с нормальной и нарушенной функцией почек

В исследовании EUCLID изучались эффекты лизиноприла (в сравнении с плацебо) на прогрессирование поражения почек у 530 больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией или без нее. Больные основной группы получали лизиноприл (10-20 мг/сут) с целью поддержания диастолического АД на уровне не более 75 мм рт.ст.
После 2 лет лечения среди больных с исходной микрокальбуминурией скорость экскреции альбуминов с мочой была недостоверно (в среднем на 50%) ниже в группе больных, леченных лизиноприлом, по сравнению с контрольной группой. Среди больных с нормоальбуминурией не было различий между группами в скорости экскреции альбуминов с мочой в конце исследования.
Таким образом, применение ингибиторов АПФ может быть полезным у больных сахарным диабетом I типа не только с явной, но и со скрытой нефропатией.
Важное значение имеют данные исследования EUCLID, касающиеся влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование диабетической ретинопатии. Прогрессирование диабетической ретинопатии отмечено у 23% больных, получавших плацебо, но лишь у 13% больных, леченных лизиноприлом в течение 2 лет (р<0,02).
Данные литературы о влиянии ингибиторов АПФ на поражение почек у больных сахарным диабетом II типа немногочисленны.
В мельбурнском исследовании сравнивали эффекты периндоприла и нифедипина-ретард на экскрецию альбуминов с мочой у 27 больных сахарным диабетом I типа и 33 больных сахарным диабетом II типа. У всех больных была микроальбуминурия, но АД было нормальным. Больные были разделены на три группы: одни получали периндоприл (2-8 мг/сут), другие - нифедипинретард (10-40 мг/сут), третьи - плацебо.
При сахарном диабете I типа только периндоприл значительно снижал диастолическое АД, не влияя на уровень систолического АД. Нифедипин снижал АД в начале терапии, однако в конце исследования (в среднем 3-4 года) средние уровни АД в группах больных, получавших нифедипин и плацебо, не различались.
Макроальбуминурия развилась у 3 (24%) больных, получавших плацебо, 4 (44%) больных, получавших нифедипин, и ни у одного из больных, леченных периндоприлом.
При сахарном диабете II типа периндоприл и нифедипин в одинаковой мере снижали АД. Скорость экскреции альбуминов с мочой не изменялась при лечении периндоприлом, но имела тенденцию к увеличению при назначении нифедипина (на 12% в год) и плацебо (на 16% в год). СКФ снижалась в среднем на 3-5 мл/мин в год во всех трех сравниваемых группах .
M. Ravid и соавт. в течение нескольких лет наблюдали 108 больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии. Завершили 6-летнее исследование 49 больных, леченных эналаприлом (10 мг/сут), и 45 больных, получавших плацебо.
При включении в исследование сывороточный креатинин был в пределах нормы у всех больных. К концу 5-го года наблюдения среди больных, получавших плацебо, сывороточные уровни креатинина повысились в среднем на 15 мкмоль/л, а экскреция альбуминов с мочой увеличилась более чем в 2,5 раза. Напротив, в группе больных, леченных эналаприлом, средние значения сывороточных уровней креатинина и суточной экскреции альбуминов с мочой практически не изменились.
Таким образом, у больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией длительное применение ингибиторов АПФ может замедлить прогрессирование дисфункции почек.

Ингибиторы АПФ и недиабетические поражения почек

Среди первичных паренхиматозных заболеваний почек различают две основные группы: 1) болезни с преимущественным поражением почечных клубочков (постинфекционный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулонефрит, подострый гломерулонефрит с полулуниями, болезнь Берже и др.) и 2) болезни с преимущественным поражением канальцев и интерстициальной ткани (поликистоз почек, хронический интерстициальный нефрит и др.).
Факторы риска прогрессирования первичных заболеваний почек до стадии терминальной почечной недостаточности, по-видимому, такие же, как и при диабетической нефропатии. Поэтому вполне понятен интерес к изучению эффектов ингибиторов АПФ у больных с недиабетическими поражениями почек.
В многочисленных кратковременных исследованиях показано, что ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты по способности уменьшать протеинурию у больных с заболеваниями почек недиабетической этиологии. В трех длительных исследованиях изучалось влияние ингибиторов АПФ на прогрессирование недиабетической нефропатии.
По данным Т. Hannedouche и соавт. , эналаприл предупреждает развитие терминальной почечной недостаточности у больных с умеренной почечной недостаточностью, обусловленной диффузным гломерулонефритом и поликистозом почек, но неэффективен при интерстициальном нефрите.
J. Maschio и соавт. сообщили, что беназеприл (10 мг/сут) предупреждал прогрессирование почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией и гломерулонефритом, но не оказывал ренопротективного действия у больных с поликистозом почек, нефросклерозом и интерстициальным нефритом. Беназеприл был наиболее эффективен у больных с исходной протеинурией более 3 г/сут и СКФ от 45 до 60 мл/мин. Следовательно, применение ингибиторов АПФ оправдано далеко не во всех случаях недиабетической нефропатии. Тем более, что в исследовании J. Maschio и соавт. отмечена более высокая смертность среди больных, леченных беназеприлом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (8 случаев смерти против 1 в контрольной группе).
В исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) продемонстрирован ренопротективный эффект рамиприла (2,5-5 мг/сут) у больных с хроническими заболеваниями почек недиабетической этиологии и протеинурией не менее 3 г/сут. У больных, леченных рамиприлом, значительно уменьшалась протеинурия и гораздо медленнее снижалась СКФ. Ренопротективное действие длительной терапии рамиприлом было особенно выраженным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеинурия после 1 мес терапии.
Следовательно, в определенной мере можно предсказать эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ по степени уменьшения исходной протеинурии после кратковременного курса лечения.
Частота случаев смерти и развития нефатальных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в основной и контрольной группах .
По сводным данным 10 длительных рандомизированных исследований, применение ингибиторов АПФ позволяет примерно на 30% снизить риск развития терминальной почечной недостаточности у больных с недиабетическими заболеваниями почек по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности длительного назначения ингибиторов АПФ больным с недиабетическими поражениями почек следует принимать во внимание этиологию почечной патологии и выраженность протеинурии. Ингибиторы АПФ показаны в первую очередь больным с диффузным гломерулонефритом и выраженной протеинурией. По-видимому, не следует использовать ингибиторы АПФ для лечения больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом. Остается открытым вопрос о пользе ингибиторов АПФ у больных с небольшой протеинурией (менее 3 г/сут). Ответ на этот вопрос позволят получить результаты второго этапа исследования REIN, публикация которых вскоре ожидается.
Дискутируется вопрос о выборе антигипертензивного препарата для снижения АД у больных с недиабетическими заболеваниями почек. Но необходимость назначения антигипертензивных средств у таких больных не вызывает никаких сомнений. Причем чем более выражена протеинурия, тем ниже должно быть АД. По данным многоцентрового исследования, у больных с протеинурией менее 0,25 г/сут системное АД необходимо поддерживать на уровне не более 130/85 мм рт. ст. У больных с протеинурией от 0,25 до 1 г/сут АД должно быть не более 130/80 мм рт. ст., а у больных с более значительной протеинурией - не более 125/75 мм рт. ст. .

Ингибиторы АПФ и поражение почек при гипертонической болезни

В настоящее время нет сомнений в том, что ингибиторы АПФ могут улучшать отдаленный прогноз у больных гипертонической болезнью за счет снижения риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем до сих пор нет доказательств, что ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие терминальной почечной недостаточности у больных гипертонической болезнью. Дело в том, что у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни нарушение функции почек прогрессирует довольно медленно. Поэтому для того, чтобы оценить эффект какого-либо антигипертензивного препарата на прогрессирование дисфункции почек, необходимо длительное время наблюдать за большими группами больных. Такие крупные рандомизированные исследования, насколько известно, не проводились.
В нескольких небольших исследованиях было показано, что у больных гипертонической болезнью СКФ при лечении ингибиторами АПФ снижается медленнее, чем при лечении b -адреноблокаторами. Не выявлено различий в темпах снижения СКФ при лечении каптоприлом и нифедипином-ретард .
Основываясь на результатах этих исследований, а также на клинических наблюдениях, было высказано предположение о том, что ренопротективное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью одинаково и более выражено, чем действие тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов. Прямых доказательств в пользу такого предположения, однако, нет. В любом случае не следует отказываться от применения тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов в пользу ингибиторов АПФ и антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни у больных без сопутствующего сахарного диабета. Ведь причиной смерти подавляющего большинства больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией является не терминальная почечная недостаточность, а такие фатальные сердечно-сосудистые осложнения, как мозговой инсульт и острый инфаркт миокарда. Между тем, вне всякого сомнения, и тиазидные диуретики, и b -адреноблокаторы способны в значительной мере предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Факторы риска гипертонической почки (в отличие от диабетической нефропатии) недостаточно изучены. В литературе упоминаются два показателя, которые свидетельствуют о повышенном риске развития гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.
О прогностическом значении клубочковой гиперфильтрации при гипертонической болезни говорится лишь в работе R. Schmieder и соавт. . Недавно было поставлено под сомнение прогностическое значение микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью. По данным S. Agewall и соавт. , у мужчин с гипертонической болезнью, но без сахарного диабета макроальбуминурия, но не микроальбуминурия сочетается с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых причин.
При гипертонической болезни прогностическое значение, по-видимому, имеют исходные уровни сывороточного креатинина. По наблюдениям N. Shulman и соавт. , 8-летняя смертность у больных гипертонической болезнью с сывороточными концентрациями креатинина более 1,7 мг/дл была втрое выше, чем у больных с более низкими уровнями креатинина.
У больных гипертонической болезнью с макроальбуминурией ингибиторы АПФ, по-видимому, более эффективно, чем антагонисты кальция и другие антигипертензивные препараты, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой . Что касается больных с микроальбуминурией, то данные литературы о влиянии различных антигипертензивных препаратов на экскрецию альбуминов с мочой довольно разноречивы. Результаты подавляющей части небольших исследований показали, что ингибиторы АПФ значительно уменьшают скорость экскреции альбуминов с мочой у больных гипертонической болезнью с микроальбуминурией. По некоторым наблюдениям, не уступали ингибиторам АПФ по эффективности верапамил, дилтиазем и индапамид.
B. Agrawal и соавт. недавно опубликовали результаты исследования влияния 3-месячной терапии различными антигипертензивными препаратами на микроальбуминурию более чем у 6000 больных гипертонической болезнью без сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы были одинаково эффективны в устранении микроальбуминурии у больных моложе 65 лет. У больных 65 лет или старше b -адреноблокаторы не оказывали влияния на микроальбуминурию, однако ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и тиазидные диуретики были в одинаковой мере эффективными.
Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о том, что у больных гипертонической болезнью без сопутствующего сахарного диабета ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие или замедляют прогрессирование поражения почек.

Тактика лечения ингибиторами АПФ при поражении почек

Прежде чем назначать ингибиторы АПФ больным с поражением почек, необходимо провести тщательное клинико-инструментальное обследование с целью уточнения этиологии почечной патологии. Особенно важно исключить так называемую ишемическую нефропатию, обусловленную двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, которые являются противопоказанием для применения ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ, по-видимому, бесполезны у больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом.
До назначения ингибиторов АПФ следует определить содержание креатинина и калия в сыворотке крови. При обнаружении гиперкреатининемии важно определить СКФ, так как дозу ингибиторов АПФ подбирают с учетом СКФ (табл. 2) . Для определения СКФ используются радиоизотопные методы. В повседневной практике СКФ по клиренсу эндогенного креатинина можно рассчитать по формуле Cockcroft - Gault:

Эта формула применяется у мужчин. У женщин полученный результат необходимо умножить на 0,85.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при значительной гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) и требуют большой осторожности при умеренной гиперкалиемии.
В начале терапии ингибиторами АПФ содержание креатинина и калия в сыворотке крови необходимо определять каждые 3 - 5 дней, в дальнейшем - с интервалом в 3 - 6 мес.
Дозы ингибиторов АПФ в начале терапии должны быть уменьшены вдвое у пожилых лиц, больных с сопутствующей дисфункцией левого желудочка и получающих (или недавно получавших) диуретики. Дозы ингибиторов АПФ повышают под контролем АД, содержания креатинина и калия в сыворотке крови. У больных с почечной патологией важно периодическое измерение экскреции альбуминов (или белков) с мочой. Описаны случаи увеличения протеинурии после назначения первой дозы ингибитора АПФ; при продолжении терапии ингибиторы АПФ обычно вызывают уменьшение протеинурии, если их доза достаточна для снижения системного АД.
Итак, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Литература:

1. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Renal effects of antihypertensive agents in parenchymal renal disease and renovascular hypertension. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Therapeutic advantages of angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic renal disease. Kidney Int. 1996;49(suppl. 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. ACE inhibition in renal disease: risks and benefits. Clin Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists alone or combined: does the progression of diabetic renal disease differ? J Hypertens 1995;13(suppl. 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Non-insulin-dependent diabetes and renal replacement therapy. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994;271:275-9.
9. The ENCLID study group randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normo-albuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349:1787-92.
10. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Comparison between perindopril and nifedipine in hypertensive and normotensive diabetic patients with microalbuminuria. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: Recommendation to the scientific advisory board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the council on diabetes mellitus of the National Kidney Foundation. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Randomized controlled trial of enalapril and-beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. The GISEN group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomized placebo-controlled trial of effect of remipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Placebo-controlled comparison of captopril, metoprolol and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic patients with primary hypertension. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Predictors for hypertensive nephropathy: Results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Hypertension 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic chronic renal disease. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов и управление риском развития нефропатии при сахарном диабете 2-го типа

В.В. Фомин
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, 119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Fixed Dose Combinations Of Antihypertensive Drugs And Management Of Risk Of Development Nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus

V.V. Fomin
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moscow, Russia

Значение снижения артериального давления (АД) как одного из основных инструментов управления риском развития органных поражений при сахарном диабете (СД) 2-го типа в настоящее время не подлежит сомнению, и в целом с этой точки зрения в качестве одного из решающих доказательств по-прежнему могут рассматриваться результаты исследования UKPDS . Несмотря на то что результаты некоторых контролируемых клинических исследований, опубликованные в течение последних 5 лет , стали основанием для очередной дискуссии на тему о том, насколько необходимо максимально возможное снижение АД при СД 2-го типа и в целом нужны ли для пациентов этой категории особые нормативы целевого АД, нет оснований полагать, что избежать появления признаков органного поражения у них можно без помощи антигипертензивных препаратов. Очевидно, что в тактике ведения больного СД 2-го типа в ближайшее время не будет «революционных» изменений, и основные позиции общепринятых рекомендаций экспертов останутся прежними.

Проблема диабетической нефропатии стала самостоятельным объектом крупных клинических исследований в силу ряда обстоятельств: во-первых, стали очевидными ее эпидемическая распространенность и лидирующая роль в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности; во-вторых, ее признаки, в частности, микроальбуминурия (МАУ) - сравнительно ранний и потенциально устранимый фактор - могут рассматриваться как один из наиболее надежных маркеров неблагоприятного долгосрочного прогноза; с практических позиций можно говорить о том, что среди всех больных СД 2-го типа риск смерти максимален, а ожидаемая продолжительность жизни минимальна у тех, у кого удается обнаружить признаки поражения почек. Следует подчеркнуть, что это утверждение может быть с полным основанием экстраполировано и на общую популяцию: крупные эпидемиологические исследования и выполненные на их основании мета-анализы четко показали, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) максимален при наличии признаков хронической болезни почек (ХБП) - альбуминурии и/или снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации. Подобных пациентов очень много: названные признаки ХБП удается выявить у 5-15% представителей общей популяции в зависимости от этнического и возрастного состава обследованных . В свою очередь артериальная гипертензия (АГ) и СД 2-го типа, особенно в сочетании, сохраняют позиции лидеров среди детерминант ХБП в общей популяции , в связи с чем значение контролируемых клинических исследований, направленных на совершенствование тактики ее предупреждения у данной больных категории, весьма велико.

Какие результаты контролируемых клинических исследований, в которых оценивалась «почечная» составляющая эффективности антигипертензивных препаратов при СД 2-го типа, можно считать не подлежащими пересмотру? Прежде всего, результаты тех исследований, которые продемонстрировали способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (например, одно из наиболее ранних - EUCLID ) и, несколько позже, блокаторов рецепторов ангиотензина II (хорошо известные RENAAL , IDNT и др.) существенно уменьшать экскрецию альбумина с мочой. Динамика этого показателя была достоверно сопряжена с увеличением почечной выживаемости (НЕЯСНО!) и снижением риска дальнейшего ухудшения функции почек вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности. С этой точки зрения особенно поучительными оказались результаты исследования HOPE и его части MICRO-HOPE , продемонстрировавшие, что применение ингибитора АПФ у больных СД 2-го типа позволяет уменьшить альбуминурию и существенно улучшает почечный прогноз (НЕЯСНО!), в том числе в случае, если у них имеются и другие факторы риска развития ССО, одновременно являющиеся детерминантами ХБП, в частности, в отсутствие документированной АГ. Тем не менее при сочетании СД 2-го типа и АГ сочетанное применение блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и по возможности достижение его максимальной дозы рассматриваются как стартовые и абсолютно необходимые элементы тактики защиты почек.

Очевидно, что антигипертензивная терапия, применяемая у больных СД 2-го типа и включающая ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II, должна предполагать возможность их комбинации. С патогенетических позиций на роль одной из наиболее оправданных может претендовать комбинация ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция. В исследовании BENEDICT показана способность данной комбинации антигипертензивных препаратов тормозить прогрессирование ранних стадий диабетической нефропатии . Безусловно, комбинация ингибитора АПФ (следует подчеркнуть, что блокаторы рецепторов ангиотензина II в подобном сочетании не изучались) с недигидропиридиновым антагонистом кальция заслуживает широкого применения у больных СД 2-го типа, однако она не может претендовать на роль единственно возможной хотя бы потому, что сам недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил или дилтиазем) может быть использован не всегда. Так, существенным ограничением может стать наличие хронической сердечной недостаточности и/или нарушений внутрисердечной проводимости.

Вопрос о приоритетной комбинации антигипертензивных препаратов с точки зрения улучшения почечного прогноза при СД 2-го типа длительно оставался одним из самых острых, и ответ на него во многом был получен благодаря исследованию ADVANCE . В этом исследовании благодаря применению комбинированного препарата периндоприла с индапамидом риск всех вариантов диабетического поражения почек снизился на 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Особенно поучительными оказались результаты специально проведенного анализа данных исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой в результате лечения динамики АД на признаки диабетической нефропатии. В момент начала исследования АД у включенных больных составляло в среднем 145/81 мм рт.ст., у 20% из них исходно не превышало 130/80 мм рт.ст. В ходе лечения в группе, получавшей комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, было достигнуто АД 134,7/74,8 мм рт.ст., в группе плацебо - 140,3/77,0 мм рт.ст. (p<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Антиальбуминурический эффект комбинации периндоприла с индапамидом сохранялся независимо от исходного уровня систолического АД (САД), в том числе в группе пациентов, у которых оно исходно составляло менее 120 мм рт.ст. Этот эффект сохранялся во всех группах больных, разделенных в зависимости от исходного уровня САД (например, менее и более 130/80 мм рт.ст., менее и более 140/90 мм рт.ст.). Тем не менее риск развития исходов, относящихся к комбинированному показателю функции почечк, достоверно уменьшался в группах с минимальным достигнутым САД, оказавшись самым низким у больных, у которых среднее САД к концу лечения составило 106 мм рт.ст. Аналогичная закономерность была получена и при анализе зависимости взаимосвязи между почечным риском и диастолическим АД (ДАД).

Анализы результатов исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой динамики АД на риск прогрессирования диабетической нефропатии весьма поучительны и позволяют сделать ряд важных в практическом отношении выводов. Прежде всего, очевидно, что комбинация периндоприла с индапамидом оказывает положительное влияние на почечный прогноз независимо от исходного уровня АД, а это позволяет обсуждать расширение группы больных СД 2-го типа, у которых ее применение можно считать показанным, в сторону лиц с нормальным АД. Тем не менее сопоставление динамики АД с риском нарастания альбуминурии и ухудшения фильтрационной функции почек свидетельствует о том, что при СД 2-го типа все же необходимо стремиться к максимально возможному снижению АД, что, в свою очередь, указывает на целесообразность использования комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в максимальных дозах. В пользу целесообразности достижения максимального дозового уровня в данной комбинации свидетельствует, в частности, опыт объединенного анализа данных исследований PIXCEL и PREMIER . Наряду с наибольшим снижением САД и ДАД, достигнутым при применении максимальной дозы периндоприла и индапамида, благодаря использованию этой комбинации удалось достичь наиболее отчетливого снижения индекса массы миокарда левого желудочка. В исследовании PREMIER комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной дозе обусловливала наибольшее снижение уровня альбумин/креатинин (необходимо отметить, что этого не удалось добиться в группе больных, получавших 40 мг эналаприла). Следовательно, можно утверждать, что комбинация периндоприла с индапамидом с точки зрения нефропротекции при СД 2-го типа имеет существенные преимущества перед монотерапией ингибитором АПФ в максимальной дозе, тем более что она зачастую не вполне хорошо переносится пациентами.

Тактика увеличения доз до максимальных при использовании комбинированного препарата ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком признана рациональной. Примером служат британские рекомендации по ведению АГ , отличающиеся, как известно, одним из наиболее жестких подходов к анализу доказательной базы, обосновывающей применение той или иной тактики антигипертензивной терапии. Комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной (10 мг/2,5 мг) дозе, в настоящее время доступная в фиксированной (Нолипрел А Би-Форте) форме, была объектом изучения в ряде контролируемых исследований. В исследование FALCO-FORTE были включены 2237 пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. или с АД >130/85 мм рт.ст. и 3 факторами риска и более, которым был назначен комбинированный препарат периндоприла с индапамидом в дозе 2,5 мг/0,625 мг в сутки (нолипрел А) или 5 мг/2,5 УТОЧНИТЬ!! мг в сутки (нолипрел А форте); в течение 3 мес лечения допускалось увеличение дозы до 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте). Из включенных в исследование FALCO-FORTE 69% пациентов ранее получали другие антигипертензивные препараты, оказавшиеся неэффективными, 4,6% не переносили предыдущие терапевтические схемы, а у 26,8% АГ была выявлена впервые. У 52,6% включенных больных выявили АГ, относившуюся к категории высокого или очень высокого риска развития ССО (так, у 24,3% имелось 2, а у 21,9% - 3 сопутствующих фактора риска развития ССО). Спустя 3 мес лечения среднее АД составило 132,3±10,6/81,3±6,3 мм рт.ст., по сравнению с исходным уровнем его различие оказалось высоко достоверным. У 81,7% пациентов было достигнуто целевое АД. Динамика АД была отчетливой и выраженность ее не зависела от наличия СД (19,2% больных), метаболического синдрома (32,7% больных), а также гипертрофии левого желудочка (31,6% больных). Степень снижения АД нарастала по мере увеличения дозы препаратов: так, у получавших периндоприл/индапамид в дозе 2,5 мг/ 0,625 мг в сутки (Нолипрел А) САД снизилось в среднем на 21,5±11,5 мм рт.ст., а у получавших периндоприл/индапамид в дозе 10 мг/2,5 мг в сут (Нолипрел А Би-форте) - на 29,7±14,5 мм рт.ст. Антигипертензивная терапия с помощью комбинированного препарата периндоприла с индапамидом позволила достичь также отчетливого улучшения качества жизни больных. Таким образом, результаты исследования FALCO-FORTE позволяют сделать вывод о том, что комбинация периндоприла с индапамидом высокоэффективна в снижении АД у больных АГ высокого риска, в частности, ассоциированной с СД, но наибольшей эффективности удается достичь в случае, когда эти препараты используются в максимальных дозах. Следовательно, именно от комбинации периндоприла с индапамидом в максимальных дозах можно ожидать наиболее выраженного органопротективного, в том числе нефропротективного, действия.

В настоящее время уже можно констатировать, что комбинированный препарат периндоприла и индапамида с их фиксированными максимальными дозами оказывает нефропротективное действие при СД 2-го типа. В пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты выполненного в Украине исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ , включавшего 2747 пациентов с плохо контролируемой АГ и СД 2-го типа. Всем пациентам назначался комбинированный препарат с фиксированной дозой периндоприла и индапамида 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте), продолжительность лечения составила 60 сут. Средний возраст включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ пациентов составлял около 60 лет, более чем у 50% из них длительность СД превышала 5 лет, все получали сахароснижающую терапию (более 80% - пероральные препараты, менее 15% - инсулины, в том числе в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами). Исходно уровни АД были весьма высокими (174,4±0,3/62,0±0,3 мм рт.ст.) с тенденцией к преобладанию изолированной систолической АГ, которая отличается очень высоким риском развития осложнений, в том числе поражения почек, даже в отсутствие СД 2-го типа. При первичном обследовании было отмечено наличие ярко выраженной зависимости между ростом АД и увеличением массы тела, а также длительности СД, при увеличении возраста констатировано четкое увеличение САД при снижении ДАД. Большинство больных исходно получали монотерапию ингибитором АПФ, около 10% - антагонистом кальция, почти 8% - p-адреноблокаторами, около 3% - диуретиками. Монотерапия, как и комбинированная терапия, у пациентов, включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ, не обеспечивала необходимого контроля АД.

Отчетливая динамика АД была достигнута благодаря терапии комбинированным препаратом периндоприла с индапамидом в максимальной дозе (10 мг/2,5 мг в сутки) уже на 14-й день лечения: САД снизилось в среднем на 26,4 мм рт.ст., ДАД - на 11,9 мм рт.ст. Через 60 сут приема препарата САД снизилось на 39,5 мм рт.ст., ДАД - на 18,2 мм рт.ст. Таким образом, к завершению исследования в целом по группе была констатирована нормализация АД (134,9±0,8/82,4±0,1 мм рт.ст.). У 6% к концу исследования АД сохранялось в пределах <130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Стратегия нефропротекции при СД 2-го типа, очевидно, будет совершенствоваться и далее. Вместе с тем не вызывает сомнения, что стратегия антигипертензивной терапии, основанная на применении комбинации ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком, сохранит в этом отношении приоритетные позиции. В настоящее время вполне возможно достижение максимального эффекта от применения этого комбинированного препарата благодаря комбинации периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах. Применение этой комбинации обосновано во всех ситуациях, когда имеются признаки диабетического поражения почек и/или риск их появления значителен, в том числе когда другие фиксированные полнодозовые комбинации антигипертензивных препаратов оказались недостаточно эффективными.

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва
Фомин В.В. - д.м.н., проф. кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, декан лечебного факультета.

ЛИТЕРАТУРА

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Chronic kidney disease prevalence of premature cardiovascular disease and relationship to shortterm mortality. Am Heart J 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US Adults. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682.
9. EUCLID Study Group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with normotensive diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. HOPE Study Group. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE Study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (The ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. on behalf of the ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2005;29 2271- 2280.
18. National Clinical Guidelines Centre. Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011.
19. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg. Results of the FALCO FORTE programme. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Свищенко Е.П., Ярынкина Е.А. Эффективность антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг в открытом многоцентровом исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ у больных с плохо контролируемой артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа. proCardio 2011;8:1-8.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) часто приводит к развитию у больных тяжёлых форм артериальной гипертонии , требующих специального лечения.

В отличие от злокачественной эссенциальная гипертония существенно реже приводит к нефросклерозу и ХПН, однако почечная гипертензия, частота которой увеличивается по мере снижения функции почек, является одним из факторов, определяющих не только прогрессирование ХПН, но и летальность. У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости.

Мочегонные препарты при ХПН

Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением салуретиков, наиболее эффективными из которых являются фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буфенокс (отечественный аналог буметанида). При ХПН доза фуросемида увеличивается до 160-240 мг/сут, урегита ≈ до 100 мг/сут, буфенокса ≈ до 4 мг/сут. Препараты несколько увеличивают КФ и значительно повышают экскрецию калия.

Диуретики обычно назначают в таблетках, при отеке легких и других ургентных состояниях ≈ внутривенно. Следует помнить, что в больших дозах фуросемид и этакриновая кислота могут снижать слух, усиливать токсическое действие цепорина, буфенокс способен индуцировать мышечные боли и скованность.

При ХПН осторожно применяют спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты, способствующие задержке калия. Миноксидил вызывает вторичный гиперальдостеронизм с задержкой воды и натрия, поэтому его прием целесообразно комбинировать с ß-блокаторами и диуретиками.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия.

Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида (лазикса), буфенокса, торесемида и других препаратов этого класса.

Тиазиды, местом действия которых являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин становятся мало или полностью не эффективными.

При скорости клубочковой фильтрации равной 100 мл/мин через почки за сутки проходит 144 л крови и экскретируется 200 мэкв Na (1 %). У больных с клубочковой фильтрацией 10 мл/мин через почки перфузируется 14,4 л/сут крови и, чтобы элиминировать 200 мэкв Na, экскретируемая фракция должна составлять 10 %. Для удвоения экскреции Na его фракционная экскреция у здоровых должна увеличиться на 1 %, а у больных ≈ на 10 %. Тиазиды, даже в высоких дозах, не могут обеспечить столь выраженное торможение реабсорбции Na.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина и содержание альдостерона в плазме.

Блокаторы ß-адренорецепторов при ХПН

Блокаторы ß-адренорецепторов ≈ пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), оксипренолол (тразикор) и др. ≈ способны снижать секрецию ренина. Поскольку ХПН не влияет на фармакокинетику ß-блокаторов, их можно применять в высоких дозах (360-480 мг/сут). Блокатор α- и ß-адренорецепторов лабетолол в дозе 600-1000 мг/сут также значительно снижает активность ренина плазмы. При гипертонии и сердечной недостаточности ß-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, сочетая их с сердечными гликозидами.

Блокаторы кальциевых каналов при ХПН

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) в настоящее время все шире используют для лечения почечной гипертонии у больных с ХПН. Они, как правило, не оказывают отрицательного влияния на почечную гемодинамику, а в ряде случаев способны несколько повышать КФ за счет уменьшения сопротивления прегломерулярных сосудов.

У больных ХПН выведение нифедипина (коринфара) замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина, а гипотензивный эффект усиливается . Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа.

При уремии не изменяется фармакокинетика и мибефрадила, представляющего собой новый класс блокаторов кальциевых каналов. Являясь дериватом тетралола, препарат обладает 80 % биодоступностью после приема внутрь и периодом полувыведения в среднем 22 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Мибефрадил метаболизируется преимущественно в печени, а в сыворотке на 99,5 % связан с белками плазмы (преимущественно кислым α1-гликопротеином), поэтому его элиминация во время гемодиализа незначительна .

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Большинство ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, трандолаприл) элиминируется из организма почками, что необходимо учитывать при их назначении больным с ХПН. Фозиноприл, рамиприл, темокаприл и др. выводятся в неизмененном виде и в виде метаболитов не только с мочой, но и с желчью, и при ХПН их печеночный путь элиминации компенсаторно усиливается. Для таких препаратов не требуется уменьшения дозы при назначении больным даже с резко нарушенной функцией почек, хотя частота побочных реакций может несколько увеличиваться. Наиболее серьезными из них являются гиперкалиемия (гиперренинемический гипоальдостеронизм) и ухудшение функции почек, которое в первую очередь грозит больным реноваскулярной гипертонией (чаще с двусторонним стенозом почечных артерий) и реципиентам почечного трансплантата при развитии стеноза артерии пересаженной почки.

Z.Wu и Х.Вао (1998) установили, что ингибитор АПФ беназеприл в дозе 10-20 мг/сут наряду со снижением артериального давления уменьшает также резистентность к инсулину и нетолерантность к глюкозе у больных с предтерминальной уремией.

Большинство ингибиторов АПФ, снижая концентрацию АН II в циркуляции, не способно блокировать образование АН II на тканевом уровне, поскольку в сердце без участия АПФ под действием сериновых протеиназ (химазы) образуется до 80 % АН II, а в стенке артерий 70 % АН II генерируется под влиянием химазоподобного фермента CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие АН II.

Первым синтезированным пептидным блокатором AT1 был саралазин, вызывавший стойкое снижение артериального давления у крыс с одной пережатой почечной артерией и у человека при внутривенном введении в дозе от 0,1 до 10 мг/кг.

В 1982 г. была выявлена способность дериватов имидазола блокировать некоторые эффекты АН II, что послужило основой для последующей разработки и клинического применения непептидных блокаторов AT1. Одним из первых препаратов этой группы, оказывающих антигипертензивный эффект при пероральном приеме, был лозартан. В последующем он и аналогичные препараты, как и ингибиторы АПФ, стали широко использовать не только при артериальной гипертонии, но и при сердечной недостаточности, для предупреждения прогрессирования ХПН и уменьшения протеинурии. В эксперименте блокаторы AT1 улучшали функцию миокарда при его гипертрофии, вирусном поражении и т.д.

У больных с ХПН практически не требуется уменьшения дозы блокаторов AT1 и редко возникают побочные явления (кашель, ангиоотек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

В настоящее время лекарственная терапия артериальной гипертонии настолько эффективна, что позволяет в сочетании с нелекарственными методами (ультрафильтрация, гемодиафильтрация) отказаться от еще недавно практиковавшейся у больных, взятых на гемодиализ, бинефрэктомии или эмболизации почечных артерий.

Купирование гипертонического криза

Для купирования гипертонических кризов при выраженной ХПН, кроме традиционных ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др., могут применяться парентерально антагонист кальция верапамил (изоптин) и периферические вазодилататоры: диазоксид и нитропруссид натрия. Гипотензивное действие этих препаратов наступает в ближайшие минуты после введения, но продолжается недолго. Изоптин вводят внутривенно струйно в дозе 5-10 мг, продлить его эффект можно капельным введением до общей дозы 30-40 мг. Наиболее сильный вазодилататор нитропруссид натрия назначают только внутривенно капельно (50 мг в 250 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 6-9 ч с постоянным контролем уровня АД и регуляцией скорости введения. Диазоксид (гиперстат, ойдемин) по 300 мг вводят внутривенно струйно в течение 15 с, гипотензивное действие продолжается до 6-12 ч. Многократное применение вазодилататоров ограничено из-за опасности побочных явлений (нитропруссид натрия можно вводить не более 3 раз в связи с накоплением токсичного метаболита ≈ тиоцианата, а диазоксид может снизить, хотя и обратимо, почечный кровоток и КФ).

Нередко быстрое купирование гипертонического криза наблюдают при сублингвальном применении 5-10 мг нифедипина или 12,5-25 мг каптоприла.

ХПН и сердечная недостаточность

Длительная гипертония в сочетании с уремической интоксикацией, гипергидратацией, ацидозом, анемией, электролитными и другими сдвигами является причиной поражения мышцы сердца, что приводит к сердечной недостаточности, при которой показаны сердечные гликозиды. Назначая сердечные гликозиды, необходимо учитывать пути и скорость выведения их из организма и содержание калия в плазме. Строфантин выводится преимущественно почками, поэтому при выраженной ХПН время полувыведения его возрастает более чем в 2 раза, а доза должна быть снижена до 50-75 % от обычной. Суточная доза дигоксина при ХПН не должна превышать 50-60 % нормальной, т.е. не более 0,5 мг/сут, чаще 0,125 мг/сут. Дигитоксин в основном метаболизируется в печени, время его полувыведения при ХПН почти не отличается от нормы, однако в связи с изменением чувствительности миокарда к гликозидам рекомендуется назначать 60-80 % от обычной дозы (0,15 мг/сут).

Впрочем, нарушение систолической функции сердца редко наблюдают при умеренно выраженной ХПН. Диастолическую дисфункцию корригируют назначением ингибиторов АПФ, блокаторов AT1-рецепторов, нитратов.

Определенную пользу в плане коррекции кардиопатии могут принести анаболические стероиды ≈ метандростенолон (неробол) по 5 мг 1-2 раза в день, ретаболил, метиландростендиол, нестероидные анаболические вещества (оротат калия), витамины группы В и др.

Ацидоз при ХПН

Ацидоз обычно не вызывает выраженных клинических симптомов. Основная причина его коррекции ≈ профилактика развития костных изменений при постоянной задержке водородных ионов, а также гиперкалиемии. При умеренном ацидозе помогает ограничение белка. Для коррекции выраженного ацидоза рекомендуется гидрокарбонат натрия по 3-9 г/сут, в острых ситуациях ≈ внутривенное введение 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия (вводить медленно). Его количество зависит от дефицита буферных оснований (ДБО).

Принимая во внимание, что 1 мл 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия содержит 0,5 ммоль гидрокарбоната, можно вычислить объем раствора, необходимый для восполнения ДБО, однако введение за 1 прием более 150 мл раствора нежелательно из-за опасности угнетения сердечной деятельности и развития сердечной недостаточности. Несколько менее эффективен карбонат кальция (по 2 г 4-6 раз в день). Прием больших доз карбоната кальция может вызвать запор.

Ургентная коррекция ацидоза необходима при нарастающей гиперкалиемии, развивающейся при олигурии или назначении калий-сберегающих диуретиков (верошпирон, триамтерен). Повышение содержания калия в сыворотке до 6 ммоль/л обычно не сопровождается клиническими симптомами. При выраженной гиперкалиемии возможно развитие мышечных параличей и, что особенно опасно, нарушений сердечного ритма, вплоть до полной остановки сердца.

Гиперкалиемия при ХПН

Лечение острой, угрожающей жизни гиперкалиемии начинают с инфузии физиологического антагониста калия ≈ кальция, который вводят внутривенно в дозе 2 г в виде 10 % раствора глюконата кальция каждые 2-3 ч. Переход калия из внеклеточной жидкости в клетки достигается внутривенным введением гидрокарбоната (необходимо повысить концентрацию бикарбоната в сыворотке до 15 ммоль/л) и кристаллического цинка-инсулина (15-30 ЕД, каждые 3 ч с 2-5 г глюкозы на единицу инсулина для предупреждения гипогликемии). Инсулин повышает активность натрий-калиевого клеточного насоса и поступление калия в клетки.

Удаление калия из организма достигается приемом ионообменной смолы по 40-80 мг/сут, что снижает концентрацию калия в сыворотке на 0,5-1 ммоль/л. Этот препарат часто комбинируют с сорбитом, вызывающим диарею. Назначение смолы рекомендуется для профилактики гиперкалиемии и при ОПН. При некупирующейся гиперкалиемии проводят гемодиализ или перитонеальный диализ.

Применение антибиотиков при ХПН

В связи с потенциальной нефротоксичностью многих лекарственных препаратов важное значение приобретает правильное лечение при уремии различных инфекционных осложнений. При локальных бактериальных инфекциях, например пневмонии, целесообразно назначать пенициллины и цефалоспорины, обладающие небольшой токсичностью даже при значительной аккумуляции в плазме. Аминогликозиды, имеющие "узкий коридор безопасности" ≈ небольшой разрыв между терапевтической и токсической дозой, могут вызвать ухудшение функции почек, нервно-мышечный блок, неврит слуховых нервов. Их применение оправдано при тяжелых септических состояниях. Концентрация гентамицина, тобрамицина и других препаратов этой группы в сыворотке можно снизить до субтерапевтической при совместном применении с карбенициллином или гепарином. Элиминация тетрациклинов у больных с ХПН замедлена, что требует соответствующего уменьшения обычной дозы примерно на 1/3. Следует помнить, что препараты этой группы могут усугублять азотемию и усиливать ацидоз.

Аналогичным образом необходимо уменьшать дозу фторхинолонов, хотя они частично метаболизируются в печени.

При инфекции мочевых путей предпочтение отдают также пенициллину и цефалоспоринам, которые секретируются канальцами. Благодаря этому обеспечивается их достаточная концентрация даже при снижении КФ. В равной степени это относится к сульфаниламидам, в том числе пролонгированного действия. Невозможно достичь терапевтической концентрации аминогликозидов в мочевых путях при КФ менее 10 мл/мин.

2209 0

Наиболее дискутабельным является вопрос о применении иАПФ на стадии ХПН, поскольку имеются данные о том, что эти препараты способны резко снижать СКФ, увеличивать содержание креатинина сыворотки крови и повышать гиперкалиемию. Действительно, при ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек, или сочетающейся с тяжелой сердечной недостаточностью, при длительно существующей АГ на фоне выраженного нефросклероза назначение иАПФ и других препаратов, обладающих сильным гипотензивным свойством, может сопровождаться риском резкого ухудшения фильтрационной функции почек. Отчасти эта проблема была изучена в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

В этом исследовании изучалась необходимость жесткого контроля АД для замедления развития тХПН в зависимости от исходной степени почечной недостаточности. В данном исследовании для контроля АД иАПФ не применялись. Были получены следующие данные. У больных с исходным уровнем СКФ < 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Иными словами, додиализный период был продлен на 1 2 года по сравнению с группой больных в которой АД жестко не контролировалось. Таким образом транзиторное ухудшение функции почек у больных с умеренной почечной недостаточностью на фоне интенсивной антигипертензивной терапии не указывает на неблагоприятный прогноз.

Аналогичные данные были получены и в отношении применения иАПФ на стадии ХПН. В исследовании G. L. Bakris и соавт. применение иАПФ у больных с ХПН вызвало транзиторное снижение фильтрационной функции почек и повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30% от исходного, затем, в течение следующих 4 мес. функция почек стабилизировалась, и в течение дальнейших 3 лет наблюдения отмечалось значимое снижение прогрессирования почечной недостаточности (темп снижения СКФ снизился от 9,4 до 1,3 мл/мин/год). Следовательно, транзиторное ухудшение функции почек у больных с ХПН на фоне терапии иАПФ не является противопоказанием для продолжения лечения этими препаратами, защитное действие которых превышает опасность кратковременного ухудшения функции почек.

В то же время выраженное снижение СКФ при применении иАПФ больными с ХПН, и повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного, являются показанием для их отмены. Как правило, такая ситуация возникает у больных с двусторонним стенозом почечных артерий. Группу риска в отношении ишемического поражения почек вследствие двустороннего стеноза почечных артерий представляют пациенты с признаками генерализованного атеросклероза.

Дедов И.И., Шестакова М.В.