Лекарственная форма:   раствор для внутривенного и подкожного введения Состав:

Ампулы (состав на 1 мл):

Активное вещество: 10000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q . s ., натрия гидроксид q . s . (доведение рН) или хлористоводородная кислота q . s . (доведение рН), вода для инъекций до 1 мл.

Шприцы (состав на 1 шприц):

Дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2мл

Активное вещество: далтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха) и 5000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q . s . (0-0,3 мг) (для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл) , кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q . s . (доведение рН), вода для инъекций до 0,2 мл.

Дозировки 7500 МЕ (анти-Ха)/0,3мл, 10000 МЕ (анти-Ха)/0,4мл, 12500 МЕ (анти-Ха)/0,5мл, 15000 МЕ (анти-Ха)/0,6мл и 18000 МЕ (анти-Ха)/0,72мл

Активное вещество: 7500 МЕ (анти-Ха), 10000 МЕ (анти-Ха), 12500 МЕ (анти-Ха), 15000 МЕ (анти-Ха) и 18000 МЕ (анти-Ха) соответственно.

Вспомогательные вещества: вода для инъекций до 0,3 мл, до 0,4 мл, до 0,5 мл, до 0,6 мл, до 0,72 мл соответственно.

Описание: Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор. Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянтное средство прямого действия АТХ:  

B.01.A.B.04 Далтепарин

B.01.A.B Гепарин и его производные

Фармакодинамика:

Характеристика. Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти- Xa активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика:

Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата - 2 часа, после подкожного (п/к) введения - 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90 %; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ± 5,4 и 15,6 ± 2,4 мл/ч/кг соответственно, а периодполувыведения - 1,47 ± 0,3 и 2,5 ± 0,3 ч.

Особые группы

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 МЕ составил 5,7 ± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрастедо 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания:

· лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

· профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

· профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

· профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

· нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;

· длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозныхтромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;

Установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II ) в анамнезе или подозрение на ее наличие;

Кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);

Выраженные нарушения системы свертывания крови;

Острый или подострый инфекционный эндокардит;

Недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;

У пациентов, получающих терапию препаратом Фрагмин ® в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью:

Высокие дозы препарата Фрагмин Ò (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у больных в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин ® у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении Фрагмина ® у детей необходимо осуществлять мониторинг уровняанти-Ха (см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и лактация:

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, бо льшая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовал общепопуляционному; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции).

В эксперименте Фрагмин ® не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина ® во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.

Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин ® при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственнымиклапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.

Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина в грудном молоке определялась небольшая активность анти- Xa , эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у кормящих матерей.

Влияние на репродуктивную функцию

Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.

Способ применения и дозы:

Фрагмин ®

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин ® вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

· При введении 1 раз в сутки - 200 МЕ/кг массы тела п/к . Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.

· При введении 2 раза в сутки - по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин ® следует вводить в/в, выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

· Пациенты с хронической почечной недостаточностью или пациенты без риска развития кровотечения

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5-1 МЕ анти-Ха/мл.

· При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 часов - в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10-15 МЕ/кг/час, либо однократно в/в струйно в дозе 5000 МЕ.

· При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 часов - в/в струйно по 30 - 40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10 - 15 МЕ/кг/час.

· Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 - 10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4 - 5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен составлять 0,2 - 0,4 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин ® следует вводить п/к . Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 МЕ анти-Ха/мл.

· При проведении операций в общей хирургической практике

- Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - п/к 2500 МЕ за 2 часа до операции, затем после операции - п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней).

- Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин ® следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней или более).

а. 5000 МЕ п/к вечером накануне операции, затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

б. 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ п/к .

· При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Фрагмин ® следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции, затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8 - 12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 МЕ п/к .

в. при начале профилактики после операции: 2500 МЕ п/к через 4 - 8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 МЕ п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима)

Фрагмин ® следует вводить п/к по 5000 МЕ один раз в сутки обычно в течение 12 - 14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов(см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5 - 1 МЕ анти-Ха/мл. Фрагмин ® вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 МЕ каждые 12 часов. Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином ® в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина ® подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов;

Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у больных со злокачественными новообразованиями

• 1 месяц

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ.

• 2 - 6 месяцев

около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина ® в зависимости от массы тела для периода лечения 2 - 6 месяцев.

Масса тела, кг	Доза Фрагмина ® , МЕ
£ 56	7 500
57 - 68	10 000
69 - 82	12 500
83 - 98	15 000
³ 99	18 000

Тромбоцитопения - в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл, применение Фрагмина ® должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17 %- 33 % относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня ³ 100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина ® при тромбоцитопении 50 000/мкл - 100 000/мкл.

Масса тела, кг	Планируемая доза Фрагмина ® , МЕ	Сниженная доза Фрагмина ®	Снижение дозы, %
£ 56	7 500	5 000
57 - 68	10 000	7 500
69 - 82	12 500	10 000
83 - 98	15 000	12 500
³ 99	18 000	15 000

Почечная недостаточность - в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза Фрагмина ® должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5 - 1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина ® должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3 - 4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.

Мониторинг анти- Xa -факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов, получающих , например для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти- Xa активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти- Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти- Xa активности. В режиме профилактики уровень анти- Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0 , 2-0 , 4 МЕ/мл.

Побочные эффекты:

Около 3 % пациентов, получавших препарат Фрагмин ® в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям "Система-Орган-Класс" и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000).

Система-орган-класс	Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто Неизвестно*	Тромбоцитопения легкой степени(I типа), обычно обратимая в ходе лечения Иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина (II типа, с тромботическими осложнениями или без них)
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Неизвестно*	Реакции гиперчувствительности Анафилактические реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Неизвестно*	Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Неизвестно*	Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Временное увеличение уровня трансаминаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Редко Неизвестно*	Некроз кожи, временная алопеция Сыпь
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Неизвестно*	Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел "Противопоказания" и раздел "Особые указания")

*невозможно установить по имеющимся данным

Применение у детей

У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Передозировка:

Чрезмерная доза Фрагмина ® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина ® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять Фрагмин ® одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Совместимость с растворами для в/в введения. Фрагмин ® совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания:

Фрагмин ® нельзя вводить внутримышечно!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга ).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина ® у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии Фрагмином ® ,а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином ® отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином ® следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Фрагмин ® вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата Фрагмин ® .

Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин ® методом выбора является определение анти- Xa -активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина ® с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел "Передозировка").

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина ® обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти- Xa активности.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина ® следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3 - 4 часа после п/к инъекции).

Фрагмин ® , как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.

Единицы действия Фрагмина ® , нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении Фрагмина ® , риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин ® для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять Фрагмин ® с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин ® , а также регулярное мониторирование анти- Xa -активности.

Упациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка дозы препарата Фрагмин ® , а такжемониторирование анти- Xa -активности.

Нет необходимости отменять Фрагмин ® у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин ® в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл. Упаковка:

Ампулы: раствор для внутривенного и подкожного введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл. По1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I. 2 контурные ячейковые упаковки по5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Шприцы: раствор для внутривенного и подкожного введения по 2 500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, 5 000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, 7 500 МЕ (анти-Ха)/0,3 мл, 10 000 МЕ (анти-Ха)/0,4 мл,12 500 МЕ (анти-Ха)/0,5 мл, 15 000 МЕ (анти-Ха)/0,6 мл или 18 000 МЕ (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Ампулы: при температуре не выше 25 °С.

Шприцы : при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N012506/01 Дата регистрации: 04.10.2011 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: Пфайзер МФГ Бельгия Н.В. Бельгия Производитель:   Представительство:   Пфайзер ООО США Дата обновления информации:   31.10.2016 Иллюстрированные инструкции

Регистрационный номер : П N014647/02-100610

Торговое название препарата : Фрагмин ®

Международное непатентованное название (МНН) : далтепарин натрия

Лекарственная форма : раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав :
Активное вещество : далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл, 10000 ME (анти-Ха)/мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,Змл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4мл, 12500 ME (анти-Ха)/0,5мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6мл и 18000 ME (анти-Ха)/0,72мл соответственно.
Вспомогательные вещества : вода для инъекций; при необходимости (для доведения рН) - кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл) и натрия хлорид (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл).

Описание : прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа : антикоагулянтное средство прямого действия
Код ATX В01АВ04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Характеристика .
Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика
Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Фармакокинетика .
Период полувыведения после в/в введения препарата - 2 часа, после подкожного введения - 3-5 часов. Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.
У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения -1.47±0.3 и 2.5±0.3 ч.

Особые группы
Гемодиализ - У больных хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, период полувыведения анти-Ха активности после однократного внутривенного введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7 ± 2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Показания к применению

• лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ),
• длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
• иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие);
• кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровотечения);
• выраженные нарушения системы свертывания крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
• в связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

С осторожностью
Высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) следует назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде.
Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение в педиатрической практике
Имеются лишь ограниченные сведения о безопасности и эффективности Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация
В эксперименте Фрагмин не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.
Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин при беременности можно назначать только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Не установлено, выделяется ли Фрагмин в материнское молоко.

Способ применения и дозы
!
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Фрагмин вводится подкожно 1-2 раза в день. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

• Введение 1 раз в день - доза 200 МЕ/кг массы тела вводится подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.
• Введение 2 раза в день - по 100 МЕ/кг массы тела подкожно 2 раза в день. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации
Фрагмин следует вводить внутривенно (в/в), выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

• Пациенты с хронической почечной недостаточностью, или пациенты без риска развития кровотечения.

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5 -1 ME анти-Ха/ мл.

• Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 -10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4-5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи, с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен быть 0,2 - 0,4 ME анти-Ха/мл).
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах
Фрагмин следует вводить подкожно. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

• При проведении операций в обшей хирургической практике
  • Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - подкожно 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции - подкожно по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).
  • Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).
    1. При начале терапии за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
    2. При начале терапии в лень проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.
• При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)
  Фрагмин следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.
  1. При начале терапии вечером накануне операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
  2. При начале терапии в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 ME п/к.
  3. При начале терапии после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима)
Фрагмин следует вводить подкожно по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без Q-зубца на ЭКГ)
Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки). Фрагмин вводят подкожно по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов.
Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.
Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

• Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
• Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями.

• 1 месяц
  Введение 1 раз в день - по 200 МЕ/кг массы тела подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME.
• 2-6 месяцев
  Введение 1 раз в день - в дозе около 150 МЕ/кг массы тела подкожно, используя шприцы с фиксированной дозой (табл.1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела для периода лечения 2 - 6 месяцев.
Тромбоцитопения - В случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов <50000/мкл применение Фрагмина должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов свыше 50000/мкл. Для количества тромбоцитов от 50000/мкл до 100000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17%-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня > 100 000/мкл, препарат следует назначать в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50000/мкл-100000/мкл.

Масса тела, кг	Планируемая доза Фрагмина, ME	Сниженная доза Фрагмина	Снижение дозы,%
< 56	7500	5000	33
57-68	10000	7500	25
69-82	12500	10000	20
83-98	15000	12500	17
> 99	18000	15000	17

Почечная недостаточность - В случае значительной почечной недостаточности, определяемой уровнем креатинина как превышение 3-кратного увеличения верхней границы нормы, доза Фрагмина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина должна быть увеличена или снижена соответственно а, измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочное действие
Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, болезненность в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, AЛT). Сообщено о нескольких случаях иммунной тромбоцитопении (с или без тромботических осложнений), а также о случаях некроза кожи, анафилактических реакциях, развитии спинальной или эпидуральной гематомы, перитонеального и внутричерепного кровотечения, некоторые из которых были со смертельным исходом.

Передозировка
Чрезмерная доза Фрагмина может приводит к геморрагическим осложнениям. При передозировке в большинстве случаев возможны кровотечения кожных покровов и слизистой, желудочно-кишечных и урогенитальных трактов. Снижение артериального давления, снижение гематокрита или другие симптомы могут свидетельствовать о скрытом кровотечении.
В случае кровотечения использование далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбозов.
Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (и. хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий
При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться (повышается риск кровотечения).
Совместимость с растворами для внутривенного введения . Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и изотоническим раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания
Фрагмин нельзя вводить внутримышечно !
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).
Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.
Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, обычно, нет необходимости, однако, он может понадобиться при лечении специальных групп пациентов: детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза. Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции).
Для определения активности анти-Ха методом выбора признаны лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. В данном случае не следует использовать тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.
При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Форма выпуска
Ампулы : Раствор для внутривенного и подкожного введения 10000 ME (анти-Ха)/мл по 1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I; 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Шприцы : Раствор для внутривенного и подкожного введения по 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,3 мл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4 мл, 12 500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл или 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Срок годности :
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Ампулы : при температуре не выше 30°С
Шприцы : при температуре не выше 25°С
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек :
по рецепту.

Производитель
Ампулы : Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия
Шприцы : Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ, Германия

Адрес производителя
Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия: Рийксвег 12, 2870 Пюре, Бельгия

Адрес представительства корпорации Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн :
109147 г. Москва, Таганская ул., 17-23,
Претензии потребителей направлять по адресу представительства.

Фрагмин - это лекарственный препарат для подкожных и внутримышечных инъекций, оказывающий прямое действие на свертывающую систему крови. Лечебное воздействие лекарства проявляется в виде фибринолитического и иммунодепрессивного эффекта. Фрагмин принадлежит к категории прямых антикоагулянтов.

Вконтакте

Состав препарата

Медикамент производится в разных дозировках, и с учетом этого различается количество активного компонента в одной ампуле. Активным компонентом выступает далтепарин натрия, дополнительными - хлорид и гидроксид натрия, хлористоводородная кислота, очищенная вода.

Показания

• венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с раковыми заболеваниями;
• инфаркт миокарда мелкоочаговый (без возникновения аномального зубца Q), нестабильная стенокардия;
• тромбоз глубоких вен (терапия);
• венозная тромбоэмболия, онкология, ожирение;
• тромбоз глубоких вен (напр., воротной);
• легочная тромбоэмболия;
• острая почечная недостаточность (медикамент применяют при процедурах гемофильтрации, гемодиализа).

Для чего назначают препарат

Инъекции назначают пожилым людям в профилактических целях , когда есть риск тромбозов.

В предоперационный и послеоперационный период больным назначают лекарство Фрагмин в целях профилактики образования тромбов. Препарат применяют как профилактическое средство, если у больного имеется риск развития проксимального тромбоза глубоких вен, главным образом, при острых инфекциях, дыхательной и застойной сердечной недостаточности.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции на Фрагмин в инъекциях отмечаются примерно у 3% пациентов. Наиболее часто встречаются такие:

• постинъекционые гематомы, уплотнения, синяки;
• болезненность в месте укола;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• кровотечения;
• снижение количества тромбоцитов (легкая форма тромбоцитопении).

Если есть подозрение на любую из реакций, нужно прекратить введение.

Показания к назначению препарата

Перечень побочных реакций на Фрагмин , которые отмечаются сравнительно редко:

• кровотечение в месте укола;
• сосудистые бляшки;
• некроз кожных покровов;
• аллопеция;
• аллергические проявления (сыпь, жжение, зуд);
• анафилактический шок;
• метаболический ацидоз.

У некоторых больных развиваются опасные состояния:

• искажение лабораторных показателей анализов крови, мочи;
• ложные результаты тестов на глюкозу, холестерол, а также результаты бромсульфалеиновой пробы;
• эпидуральная гематома;
• спинальная гематома;
• нарушение калий-магниевого гомеостаза.

Высокий риск связан с повышением уровня выработки собственного тироксина выше нормальных значений.

Также в медицинской практике есть случаи развития таких состояний:

• генитальное или уретральное кровотечение;
• вазоспазм;
• внутричерепное кровотечение;
• пурпура;
• мигрень, боль в висках;
• тошнота, рвота;
• одышка, заложенность носа;
• бронхиальный спазм;
• брадикардия;
• тромбоз искусственного сердечного клапана;
• петехия;
• тяжелая степень идиопатической тромбоцитопении.

Внимание! Серьезную опасность представляет кровотечение, так как оно может закончиться летальным исходом.

При неправильном приеме лекарства, может развиться остеопароз

Если колоть Фрагмин длительное время без перерыва, может развиться остеопороз.

Противопоказания и ограничения

Не рекомендуется делать инъекции, если у больного наблюдаются клинически значимые кровотечения или есть проблемы со свертываемостью крови. Тем, у кого присутствует генетическая предрасположенность, данное фармакологическое средство назначают после тщательного обследования.

Уколы противопоказаны людям , у которых отмечены одно или несколько нарушений, заболеваний или состояний:

• иммунная тромбоцитопения (в анамнезе в том числе), если она развилась вследствие лечения гепарином;
• постоперационный период, если хирургическая операция касалась ЦНС, органов слуха, зрения;
• чувствительность к отдельным компонентам или их непереносимость, а также аллергия на другие низкомолекулярные гепарины;
• септический эндокардит.

Высокие дозировки препарата противопоказаны, если больной недавно перенес операцию, или у него имеются тяжелые заболевания почек, печени.

С осторожностью уколы назначают людям, страдающим ретинопатией. Также медикамент не рекомендован, если больному предстоит люмбальная пункция, спинальная или эпидуральная анестезия.

В период вынашивания плода Фрагмин или его аналоги в виде инъекций назначают довольно часто. В медицинской практике не выявлено нежелательного влияния на здоровье матери, плода или новорожденного.

Но нельзя исключать вероятность побочных реакций. До того как колоть препарат, врач сопоставляет предполагаемую пользу от препарата и возможный риск для пациентки.

Передозировка

Типичные осложнения при передозировке: уретральное, генитальное, кожное или желудочно-кишечное кровотечение. При первых признаках введение препарата прекращают. Больному вводят протамина сульфат - специфический антагонист гепарина. На то, чтобы нейтрализовать 80-120 ЕД гепарина в крови, требуется 1 мл протамина сульфата.

Особые указания

Анти-Ха активность препарата гепарина (как низкомолекулярного, так и нефракционированного) в плазме крови пациента определяют с применением хромогенного субстрата. Другие методы для пациентов, которым назначен Фрагмин, не подходят.

Клиническая медицина не располагает информацией об использовании препарата для лечения людей с тромбоэмболией легочной артерии, перенесших шок, имеющих пониженное артериальное давление или нарушения кровообращения. Остальные нюансы, касающиеся медикамента Фрагмин, инструкция по применению раскрывает очень подробно.

Фрагмин или Клексан

Клексан - препарат нового поколения , он усовершенствованный по сравнению с Фрагмином. Однако не все гинекологи назначают его охотно, так как это лекарство для инъекций не изучено до конца.

Во многих случаях трудно спрогнозировать возможные побочные эффекты. Относительно противопоказаний тоже нет ясности: не все из них выявлены. Медицинские специалисты не хотят брать на себя ответственность за осложнения, которые могут возникнуть, особенно у беременных.

При любых сомнениях врачи делают выбор в пользу Фрагмина, так как его безопасность и эффективность подтверждены практикой. Тем более, что у беременных могут быть осложнения, вызванные другими причинами, и если к ним добавятся проблемы, спровоцированные введением медикамента, будет трудно понять, от чего нужно лечить пациентку.

Если у пациентки есть проблемы с почками, гематолог с большой вероятностью порекомендует колоть Фрагмин. Бывает так, что оставляет выбор между этими двумя препаратами на усмотрение пациентки. Это нормально, так как оба препарата похожи по производимому эффекту.

Фрагмин: инструкция по применению

Как колоть медикамент в живот, должен показать гинеколог. С первого раза самостоятельно сделать укол не получится, нужно набраться терпения. Инъекцию делают так: захватывают складку кожи на животе, отступив 2-3 см влево, вправо или вниз от пупка, и вводят лекарство. Иглу необходимо держать под углом 45 градусов, но некоторые медсестры делают инъекцию, располагая складку кожи и иглу вертикально. Так укол получается более болезненным. Если есть хоть малейшая возможность воспользоваться помощью специалиста, который сможет сделать инъекцию правильно, не нужно рисковать своим здоровьем. Но бывает так, что врач в отъезде или в отпуске, а других нет, тогда выбора не остается.

Не у всех получается вводить самостоятельно вводить препарат Фрагмин при беременности, когда взять складку кожи, чтобы сделать укол в живот, практически невозможно.

В противном случае из-за ошибки применения препарата могут развиться осложнений, и если помощь не будет оказана вовремя, есть риск потерять ребенка.

Важно! Женщине, не имеющей соответствующих навыков, лучше лечь в стационар и находиться под присмотром медиков, которые и будут делать инъекции.

Аналоги

Помимо Клексана, есть несколько медикаментов, которые часто назначаются по тем же показаниям, что и Фрагмин в ампулах. Самые популярные:

• Вессел Дуэ Ф - препарат с антитромбическим, антикоагулянтным, профибринолитическим и ангиопротекторным эффектом;
• Гепарин - медикамент выпускается в форме геля и раствора для инъекций, замедляет синтез фибрина;
• Фраксипарин - препарат на основе надропарина кальция с антитромбическим и антикоагулянтным действием;
• Цибор - медикамент в виде раствора для подкожных инъекций, низкомолекулярный гепарин с антикоагулянтным действием.

Важно! У всех аналогов Фрагмина есть противопоказания и возможные осложнения, поэтому самостоятельно заменять одно средство другим категорически недопустимо.

Имеются и аналоги препарата

Вот еще несколько идентичных средств:

• Атенатив - медикамент из группы ко-факторов гепарина, лиофилизированный порошок или рыхлая масса для приготовления раствора для внутривенного введения;
• Фленокс - медикамент с антитромбическим эффектом для подкожных инъекций, содержащий эноксапарин натрия и вспомогательные компоненты;
• Гизенде - раствор желтоватого оттенка или не имеющий окраски для внутривенных инъекций с антитромбическим эффектом;
• Эноксапарин (Enoxaparin sodium) - препарат для подкожных инъекций, обладающий выраженной анти-Ха активностью.

Видео: Как правильно колоть укол в живот

Данные о лекарственных средствах предоставлены в ознакомительных целях и не должны служить руководством к самолечению. Назначать инъекции должен практикующий специалист.

Фрагмин является лекарственным препаратом, оказывающим антитромботическое воздействие. Относится к низкомолекулярным гепаринам, выделяемым в процессе контролируемой деполимеризации.

Состав далтепарина натрия представлен сульфатированными полисахаридными цепочками, обладающими средней молекулярной массой в 5 000 дальтон и показателями степени сульфатирования порядка 2-2,5 на дисахарид.

Препарат оказывает антикоагулянтное воздействие на организм. Противодействие свертываемости крови обеспечивается благодаря ингибированию Ха. При этом не происходят изменения со временем свертываемости крови. Также оказывает слабое влияние на адгезию тромбоцитов и гемостаз первичного характера.

Отличается фибринолитическим, коронародилатирующим, гиполипидемическим и иммунодепрессивным воздействием, способствует подавлению тромбокиназа. При попадании состава в организм терапевтический эффект достигается достаточно быстро и сохраняется до 6 часов.

Форма выпуска

Препарат выпускается исключительно в форме инъекционных растворов для внутривенных и подкожных введений. Существуют следующие формы:

• инъекционный раствор 10 000 МЕ, по 10 ампул в упаковке объёмом каждой в 1 мл;
• инъекционный раствор 2 500 МЕ, по 10 ампул в упаковке объёмом каждой в 0,2 мл;
• инъекционный раствор 5 000 МЕ, по 10 ампул в упаковке объёмом каждой в 0,2 мл.

Раствор Фрагмин является прозрачным, бесцветным или же может обладать желтоватым оттенком.

Инструкция по применению

Основные показания для назначения Фрагмина представлены:

• предотвращением свертываемости крови в экстракорпоральном кровообращении, связанном с гемодиализом или гемофильтрацией у тех пациентов, которым диагностировали почечную недостаточность;
• профилактикой тромбообразований, которые могут стать результатом оперативных вмешательств;
• предотвращением осложнений тромбоэмболического характера у людей с обострениями терапевтических недугов и ограничениями подвижности;
• нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда;
• длительной борьбой с симптоматической венозной тромбоэмболией, что позволит свести к минимуму вероятность развития злокачественных образований в будущем.

После первого прокалывания иглой пробки лекарственного флакона хранить средство можно в течение 2 недель в холодном месте, после истечения срока утилизировать.

Цена

Сегодня Фрагмин можно купить практически в любой сетевой аптеке и фармацевтическом интернет-магазине, а цены отличаются в зависимости от дозировки действующего вещества и производителя.

Форма выпуска	Производитель	Стоимость, руб.	Аптека
Фрагмин р-р для в/вен.и подкож. введ. 2500 анти-Xa МЕ 10 шт., 0.2 мл	Пфайзер, США	2 059	http://www.eapteka.ru
Фрагмин раствор для в/вен.и подкож. введения 5000 анти-Xa МЕ, 10 шт., 0,2 мл	Пфайзер, США	2 317	http://www.eapteka.ru
	Бельгия Веттер Фарма/Пфайзер	2 080	«Аптека ЭкономЪ Шипиловская»
Фрагмин раствор для инъекций 2500МЕ 0.2мл	Бельгия Веттер Фарма/Пфайзер	2 070	«Аптеки Столички»
Фрагмин раствор для инъекций 2500МЕ 0.2мл	Германия Фармация/Веттер	1 863	«Живика» Аптека
Фрагмин раствор для инъекций 2500МЕ 0.2мл	Германия Фармация/Веттер	2 236	«Эвалар» Аптека
Фрагмин р-р для в/вен.и подкож. введ. 2500 анти-Xa МЕ, 10 шт., 0.2 мл	Пфайзер, США	2 069	https://www.piluli.ru
Фрагмин р-р для в/вен.и подкож. введ. 5000 анти-Xa МЕ, 10 шт., 0.2 мл	Пфайзер, США	2 381	https://www.piluli.ru

Аналоги

Фрагмин относится к зарубежным препаратам, которые по тем или иным причинам могут отсутствовать в продаже, поэтому вопрос поиска эффективных аналогов является достаточно актуальным. Заменить лекарственное средство можно следующими составами:

• Клексан - антикоагулянт прямого действия на основе эноксапарина натрия 4000 анти-Ха МЕ. Назначается также для лечения и профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии. Выпускается в форме прозрачного раствора для инъекций. Продается в количестве 10 ампул в упаковке по 0,4 мл каждая. Средняя стоимость упаковки препарата составляет 2 930 рублей (Санофи Винтроп Индустрия, Франция).
• Новопарин – антикоагулянтное (противосвертывающее) средство с прямым действием. Относится к категории низкомолекулярных гепаринов, которые инактивируют тромбин (фактор IIа) и ингибируют тромбокиназу (фактор Ха). Обладает таким же составом, как и Фрагмин, основное действующее вещество которого представлено эноксапарином натрия. Выпускается в форме растворов (100 мг/мл) для инъекций с объёмами в 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1 мл. Средняя стоимость упаковки с двумя шприцами по 0,4 мл составляет 1 390 рублей (страна-производитель – Китай).
• Фленокс – еще один антитромботический препарат на основе эноксапарина. Выпускается в форме растворов для инъекций по 2 или 10 шт. в упаковке. Объём одной ампулы может составлять 0,2, 0,4, 0,6 и 0,8 мл. При этом в 1 мл состава находится порядка 10 000 МЕ действующего вещества. Средняя стоимость упаковки с 10 шприцами с объемом каждого в 0,6 мл составляет 6 160 рублей.
• Прадакса – препарат, назначаемый с целью профилактики венозной тромбоэмболии у больных после ортопедических операций. Отличается от Фрагмина действующим веществом, которое в случае Прадакса представлено дабигатран этексилат мезилатом. Выпускается в форме капсул для пероральных приемов. В аптеках можно встретить только продукции производителя Берингер Ингельхайм из Австрии. Средняя стоимость упаковки с 30 таблетками составляет 1 800 рублей, с 60 таблетками – 3 060 рублей.
• Фраксипарин – препарат, назначаемый для профилактики тромбоэмболий при хирургических вмешательствах, тромбозов и их лечения. Выпускается в форме растворов для инъекций на основе надропарина кальция МЕ анти-Ха 2 850, 3 800, 5 700, 7 600 и 9 500. На сегодняшний день в аптеках имеется продукция производителя из Ирландии – Аспен Фарма Трейдинг Лимитед. Средняя цена препарата составляет 2 460 рублей (2 850 МЕ 0,3 мл, 10 шт.), 5 260 рублей (7 600 МЕ 0,8 мл, 10 шт.).

Противопоказания

Применение Фрагмина в лечебных и профилактических целях противопоказано при:

• клинически значимых кровотечениях в области органов желудочно-кишечного тракта, что может быть связано с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;
• иммунной тромбоцитопении, которая является результатом воздействия гепарином (опасность представляет не только перенесенная патология, но и предрасположенность к её развитию);
• перенесенных травмах или оперативных вмешательствах на центральной нервной системе, органах зрения и слуха;
• септическом эндокардите;
• выраженных нарушениях свертываемости крови;
• повышенной чувствительности к таким элементам, как дальтепарин натрия и другим низкомолекулярным гепаринам.

Если пациенту предстоит проведение процедур, при которых рекомендована эпидуральная анестезия или люмбальная пункция, не следует назначать приемы высоких доз Фрагмина. В ином случае существует риск столкнуться с серьезными кровотечениями. Данная рекомендация касается и тех пациентов, которые находятся на реабилитации после оперативных вмешательств.

Непосредственно перед назначением состава пациенту специалист обязательно должен оценить возможные риски возникновения кровотечения. В категорию повышенного риска следует относить пациентов, у которых диагностирована тромбоцитопения, нарушения функционирования тромбоцитов, тяжелая форма печеночной или почечной недостаточности, неконтролируемая артериальная гипертензия, ретинопатия гипертонической или диабетической форм.

Фрагмин относится к категории медикаментов с низким риском неблагоприятного воздействия на ребенка и женщину в период беременности и лактации. Несмотря на относительную безопасность, препарат принимать в период вынашивания малыша и кормления грудью настоятельно рекомендуется только по назначению от лечащего врача.

Дозировка

Для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий, рекомендованы подкожные инъекции препарата от 1 до 2 раз в день. Продолжительность лечения составляет около 5 дней и может быть увеличена до достижения необходимого терапевтического эффекта.

Если препарат вводится один раз в день, нужно использовать дозировку, определенную в расчете 200МЕ/кг массы тела. При двух введениях препарата в течение дня рекомендовано не больше 100МЕ/кг массы тела.

В целях профилактики тромбообразований при оперативных вмешательствах также рекомендовано введение препарата подкожно с соблюдением следующих оптимальных дозировок:

• Если имеется риск возникновения осложнений тромбоэмболического характера, за два часа до операции следует ввести 2 500 МЕ, а после оперативного вмешательства – по 2 500 МЕ в день на протяжении недели.
• При наличии дополнительных факторов риска рекомендована двойная доза. За сутки до операции следует ввести 5 000 МЕ, а после оперативного вмешательства вводить эту же дозировку каждый день на протяжении реабилитационного периода.

Побочные эффекты

Побочные эффекты лечения Фрагмином могут проявляться со стороны системы кроветворения, пищеварительных органов, а также в виде местных реакций. Как показывает медицинская практика, чаще всего пациенты сталкиваются с:

• кровотечениями;
• преходящим повышением активности печеночных трансаминаз;
• развитием гематом в местах введения раствора, болезненностью и некрозом кожных покровов, что встречается намного реже;
• анафилактическими реакциями.

Совместимость

Одновременное применение Фрагмина и препаратов, влияющих на гемостаз, способно привести к усилению противосвертывающего воздействия первого. Лечение составом на фоне приемов антигистаминных препаратов, сердечных гликозидов, тетрациклинов, аскорбиновой кислоты может сопровождаться ослаблением терапевтического эффекта Фрагмина.

Передозировка

Приемы Фрагмина в чрезмерных дозировках чреваты развитием геморрогаических осложнений. В таком случае пациенты сталкиваются с кровотечениями кожи и слизистых оболочек, желудочно-кишечного и урогенитального трактов.

О том, что в организме присутствуют кровотечения скрытого типа, будет свидетельствовать специфическая симптоматика, представленная снижением артериального давления и гематокрита. При наблюдении подобных побочных проявлений приемы препарата должны быть немедленно прекращены.

В целях коррекции антикоагулянтного эффекта лекарственного средства рекомендовано использование протамина сульфата, который вводят внутривенно для частичной нейтрализации действия далтепарина натрия. Оптимальную дозировку антидота следует рассчитывать в соотношении 1 мг протиамина сульфата на 100 МЕ действующего вещества, которое необходимо нейтрализовать.

• Инструкция по применению ФРАГМИН
• Состав препарата ФРАГМИН
• Показания препарата ФРАГМИН
• Условия хранения препарата ФРАГМИН
• Срок годности препарата ФРАГМИН

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/инъекций 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: амп. 1 мл 10 шт.
Рег. №: 3311/98/2000/03/06/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества:

1 мл - ампулы бесцветного стекла (10) - коробки картонные.

р-р д/инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

р-р д/инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 10 шт.
Рег. №: 3311/98/03/08/13/16/18 от 30.05.2018 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH).

0.2 мл - шприцы одноразовые бесцветного стекла с иглой (5) - блистеры (2) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ФРАГМИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году. Дата обновления: 16.05.2008 г.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия (низкомолекулярный гепарин). Противосвертывающий эффект дальтепарина натрия обусловлен способностью ингибировать фактор Ха и тромбин. Считается, что дальтепарин натрий обладает более выраженной способностью ингибировать фактор Ха, чем удлинять АЧТВ. Дальтепарин натрий оказывает незначительное влияние на функцию тромбоцитов и адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз по сравнению с гепарином.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность у здоровых волонтеров, измеренная по активности фактора анти-Ха, составляла 87 ± 6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ приводило к общему увеличению AUC фактора анти-Ха, которое было пропорционально больше на 1/3.

Распределение

V d активности фактора анти-Ха далтепарина натрия составляет от 40 до 60 мл/кг.

Выведение

После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг T 1/2 составлял 2.1 ± 0.3 и 2.3 ± 0.4 ч, соответственно. После п/к введения T 1/2 составлял от 3 до 5 ч вероятно из-за замедленной абсорбции.

Далтепарин натрия, в основном, выводится почками. Тем не менее, биологическая активность фрагментов, выводимых почками, охарактеризована плохо. Менее 5% анти-Ха активности определяется в моче.

Средние значения плазменного клиренса активности фактора анти-Ха далтепарина у здоровых волонтеров после однократной в/в болюсной дозы далтепарина натрия 30 и 120 фактор анти-Ха МЕ/кг составляли 24.6 ± 5.4 и 15.6 ± 2.4 мл/ч/кг, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, после однократной в/в дозы далтепарина натрия 5000 МЕ средний T 1/2 активности фактора анти-Ха составил 5.7 ± 2 ч (значительно больше, чем у здоровых волонтеров), что позволяет предположить большое накопление далтепарина натрия.

Показания к применению

• острый тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования у пациентов с ограниченной подвижностью, наступившей вследствие острых состояний;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ);
• длительная терапия симптоматической венозной тромбоэмболии (ВТЭ; проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) для снижения рецидива ВТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Режим дозирования

Фрагмин нельзя вводить в/м!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин вводят п/к 1-2 раза/сут. Одновременно можно немедленно начать антикоагулянтную терапию антагонистами витамин К. Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно не менее 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в дозах, рекомендованных для терапии в стационаре.

При введении 1 раз/сут препарат вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг массы тела. Разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.

При введении 2 раза/сут препарата вводят п/к по 100 МЕ/кг массы тела. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить, но следует учитывать, что это может потребоваться при лечении определенных групп пациентов. Образцы крови следует забирать при максимальной плазменной концентрации (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин вводят в/в.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или известным риском развития кровотечения, как правило, требуется некоторая коррекция режима дозирования, поэтому у таких пациентов требуется частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч, либо однократно в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5000 МЕ.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч - препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 30-40 МЕ/кг массы тела параллельно с в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.

Пациентам с острой почечной недостаточностью или высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в в виде болюсной инъекции в дозе 5-10 МЕ/кг параллельно с в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч.

При проведении экстренного гемодиализа требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких пациентов гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе. Уровень активности анти-Ха в плазме должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

Профилактика тромбообразования осложнений при хирургических вмешательствах

Фрагмин вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем после операции по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

Пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (в т.ч. пациентам со злокачественными новообразованиями) Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

При начале терапии за день до операции:

• Фрагмин вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день проведения:

• Фрагмин вводят п/к 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при ортопедических хирургических вмешательствах (например, эндопротезирование тазобедренного сустава)

Применять Фрагмин следует не более 5 недель после операции, выбрав один из следующих режимов дозирования.

При начале терапии до операции:

• препарат вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером перед операцией. После операции вводят п/к по 5000 МЕ каждый вечер.

При начале терапии в день операции:

• препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции и п/к 2500 МЕ через 8-12 ч, но не ранее чем через 4 ч после операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

При начале терапии после операции:

• препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ через 4-8 ч после операции, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Через день после операции вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограниченной подвижностью

Фрагмин следует вводить п/к в дозе 5000 МЕ 1 раз/сут обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности).

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q

Фрагмин вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза - 10 000 МЕ/12 ч. Если не имеется противопоказаний, одновременно следует проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сут.

Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуют перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

- женщинам с массой тела < 80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг препарат следует вводить п/к по 5000 МЕ/12 ч.

- женщинам с массой тела > 80 кг и мужчинам с массой тела > 70 кг препарат следует вводить п/к по 7500 МЕ/12 ч.

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. Если он проводится, образцы крови следует забирать при максимальных плазменных концентрациях (от 3 до 4 ч после п/к инъекции). При применении препарата в рекомендованных дозах максимальная концентрация в плазме составляет 0.1-0.4 МЕ анти-Ха/мл.

Длительная терапия симптоматической ВТЭ для снижения рецидивов ВТЭ у пациентов со злокачественными новообразованиями

В течение первого месяца терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 200 МЕ/кг 1 раз/сут. Общая доза не должна превышать 18 000 МЕ/сут.

В течение 2-6 месяцев терапии следует применять Фрагмин п/к в дозе 150 МЕ/кг 1 раз/сут. Для введения препарата следует использовать шприцы с фиксированной дозой.

Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела пациента для терапии в течение 2-6 месяцев

При тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией (количество тромбоцитов < 50 000/мкл), введение Фрагмина следует прекратить до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет превышать 50 000/мкл.

При количестве тромбоцитов 50 000-100 000/мкл, дозу Фрагмина следует снизить на 17-33% от исходной, в зависимости от массы тела пациента. Продолжать введение Фрагмина в полной дозе можно лишь после того, как число тромбоцитов превысит 100 000/мкл.

Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50 000-100 000/мкл

Масса тела (кг)	Доза препарата по схеме (МЕ)	Сниженная доза препарата (МЕ)	Среднее снижение дозы препарата (%)
≤ 56	7500	5000	33
57-68	10 000	7500	25
69-82	12 500	10 000	20
83-98	15 000	12 500	17
≥ 99	18 000	15 000	17

При почечной недостаточности тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина в 3 раза превышает максимально допустимое значение) дозу Фрагмина следует изменить таким образом, чтобы поддерживался анти-Ха терапевтический уровень 1 МЕ/мл (диапазон 0.5-1.5 МЕ/мл), который определяется через 4-6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона, доза препарата должна быть снижена или повышена, для чего используют шприцы с меньшей или большей фиксированной дозой, соответственно. Определение анти-Ха следует повторять после 3-4 новых доз и проводить такую коррекцию дозы вплоть до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочные действия

При проведении клинических исследований наиболее часто (≥1%) наблюдались следующие побочные эффекты.

обратимая неиммунная тромбоцитопения типа 1.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагии.

Со стороны обмена веществ: транзиторное повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Прочие: гематома и боль в месте введения, аллергические реакции.

При постмаркетинговом анализе наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны системы кроветворения: иммунная индуцированная гепарином тромбоцитопения типа 2 (с/без тромботических осложнений).

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер, спинальная или эпидуральная гематома.

Со стороны пищеварительной системы: ретроперитонеальные кровоизлияния, некоторые из которых носили фатальный характер.

Аллергические реакции: анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь.

Местные реакции: некроз кожи.

Противопоказания к применению

• подтвержденная или предполагаемая иммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
• активное, клинически значимое кровотечение (например, из ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, мозговое кровоизлияние);
• выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на ЦНС, органах зрения, слуха;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или к гепарину, и/или к препаратам, приготовленным из свиных тканей.

В связи с повышенным риском кровотечения Фрагмин в высоких дозах (применяемых, например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболевания коронарных артерий нестабильного течения) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, а также других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

Применение при беременности и кормлении грудью

В случае применения дальтепарина натрия при беременности вероятность фатального воздействия считается низкой. Тем не менее, поскольку вероятность повреждающего действия не может быть исключена полностью, применение Фрагмина при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении дальтепарина натрия с грудным молоком ограничены. В одном исследовании у 15 женщин в период лактации, получавших профилактические дозы дальтепарина натрия, была определена слабая активность анти-Ха в грудном молоке, эквивалент соотношения молоко/плазма < 0.025-0.024. Поскольку пероральная абсорбция низкомолекулярного гепарина очень низкая, клинические проявления, если они есть, этой слабой антикоагулянтной активности у грудных детей неизвестны.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с хронической почечной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени требуется коррекция дозы Фрагмина и частый мониторинг уровня анти-Ха.

Особые указания

Препарат нельзя вводить в/м!

При проведении спинномозговой (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, что может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или одновременном использовании лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов, другие антикоагулянты). Риск возрастает также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При появлении неврологической патологии показано неотложное проведение декомпрессии спинного мозга.

Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений:

• пациентам с тромбоцитопенией, дефектами тромбоцитов, печеночной или почечной недостаточностью тяжелой степени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертензивной или диабетической нефропатией.

Фрагмин в высоких дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, заболеваний коронарных артерий нестабильного течения) следует назначать с особой осторожностью пациентам в раннем послеоперационном периоде.

При быстром развитии на фоне терапии Фрагмином тромбоцитопении или тромбоцитопении с числом тромбоцитов <100 000/мкл рекомендуется провести тест in vitro на наличие антитромбоцитарных антител в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результаты такого теста in vitro оказываются положительными или сомнительными или тестирование вообще не было проведено, то Фрагмин следует отменить.

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, как правило, нет необходимости. Однако его следует проводить при применении Фрагмина у детей, пациентов с почечной недостаточностью, с массой тела ниже нормы или ожирением, у беременных женщин, а также при повышенном риске развития кровотечения или повторного тромбоза.

Для определения активности анти-Ха методом выбора являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует использовать тесты для определения АЧТВ или протромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.

Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов или синтетических полисахаридов не являются равноценными. Каждый из этих препаратов отличается по своему исходному сырьевому материалу, производственному процессу, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что обуславливает различия в биохимической идентичности, дозе и возможной клинической эффективности и безопасности. Каждое из этих лекарственных средств имеет собственную инструкцию по применению, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить коррекцию режима дозирования.

Использование в педиатрии

Имеется ограниченная информация о безопасности и эффективности применения дальтепарина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо контролировать уровень анти-Ха активности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние дальтепарина натрия на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами систематически не оценивалось.

Результаты доклинических исследований

Независимо от способа применения, дозы или продолжительности лечения не отмечено никакой органотоксичности. Не отмечено мутагенных эффектов. При тестировании на животных не отмечено никаких эмбриотоксических, фетотоксических или тератогенных эффектов, а также никаких эффектов на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.

Передозировка

Лечение. Антикоагулянтный эффект дальтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Тем не менее, протамина сульфат оказывает ингибирующий эффект на первичный гемостаз и может быть использован только в качестве экстренной помощи. Доза протамина сульфата 1 мг частично нейтрализует эффект 100 МЕ дальтепарина натрия. Хотя индуцированное удлинение времени свертывания крови полностью нейтрализовано, остается от 25% до 50% анти-Ха-активности дальтепарина натрия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства, другие антикоагулянты, НПВС, а также ингибиторы функции тромбоцитов, возможно усиление антикоагулянтного эффекта Фрагмина.

Дальтепарин натрий совместим с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в стеклянных или пластиковых флаконах.

Контакты для обращений

PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

Представительство Ч астной компании с ограниченной ответственностью « Pfizer Export B .V .» в Республике Беларусь