Дерматологические заболевания - это самая сложная группа болезней, с которой приходится работать врачам. Все дело в том, что кожа сама по себе обычно не заболевает. Факторов, способствующих развитию различных воспалительных процессов, несколько. Первый - это механические повреждения, здесь причина и следствие ясны и понятны, и можно найти решение. Второй - это нарушения в работе внутренних органов, чаще всего системные. В этом случае причину найти достаточно сложно, однако это необходимо для того, чтобы излечить заболевание. Современная фармакология давно пытается найти лекарство, которое быстро бы снимало неприятные симптомы (зуд, покраснение) и полностью излечивало недуг. К сожалению, пока универсального и безопасного средства для лечения всех кожных заболеваний нет.

Для облегчения состояния больного при часто назначают мазь «Протопик». Аналоги этого средства также продаются в аптечной сети. И, следует заметить, их очень много. Сегодня наша задача - провести обзор самых эффективных препаратов для лечения кожных заболеваний. Весь материал дается исключительно в ознакомительных целях. Для получения рекомендаций нужно обращаться к лечащему врачу.

Мазь «Протопик»

Это противовоспалительное наружное лекарственное средство, которое сегодня широко используется дерматологами. Мазь отлично снимает воспаление кожных покровов и при этом не вызывает их атрофию. Показанием к применению является атопический дерматит средней и тяжелой формы. Сегодня мы хотим рассказать читателю, какая есть альтернатива использованию препарата «Протопик». Аналоги в большинстве случаев являются более щадящими, а данное лекарственное средство назначается, если все остальные варианты не дали положительного эффекта.

Дерматологи рекомендуют наносить мазь непосредственно на пораженные участки кожи. Действующее вещество - такролимус. Длительность терапии - максимум три недели. В это время мазь наносится дважды в день. После этого возможна поддерживающая терапия, при которой мазь наносится 1 раз в несколько дней.

Противопоказания

Мы немного коснемся этой темы, чтобы читателю было понятно, почему врачам приходится искать альтернативу, хотя, казалось бы, уже есть подходящее средство для лечения. Если нельзя использовать «Протопик», аналоги являются решением проблемы, единственная задача - это сделать правильный выбор.

• Противопоказанием к применению является возраст до 16 лет, поэтому любые подростковые проблемы решаются при помощи других лекарственных средств.
• Нельзя использовать мазь во время беременности и лактации, так как препарат имеет способность преодолевать плацентарный барьер и попадать в грудное молоко.
• Если у пациента есть заболевания кожи генетического характера.
• Если наблюдается местная реакция (покраснения, шелушение и зуд).
• Если наблюдается индивидуальная непереносимость.

«Элидел»

Чем можно заменить «Протопик»? Аналоги должны иметь схожие свойства, хотя одинаковый состав - условие не обязательное. И самым известным из них является мазь «Элидел», о которой мы сейчас будем говорить. Применяется она при атопическом дерматите, то есть при экземе. Препарат показан для лечения детей и взрослых. Противопоказаний у него немного, в первую очередь это детский возраст до трех месяцев. Действующее вещество - пимекролимус.

Если кожные заболевания развились у ребенка, то врач наверняка не станет назначать мазь «Протопик». Аналоги могут обеспечить тот же эффект, но с меньшими рисками. И в первую очередь стоит обратить внимание на «Элидел». Это дерматологический препарат для местного применения, причем по сравнению с другими кортикостероидами он обладает более низкой проникающей способностью, что делает его более безопасным.

Способ применения

Мы уже упоминали о том, что до 16 лет нежелательно использовать мазь «Протопик». Аналоги при этом с большим успехом применяются в педиатрии. В частности, мазь «Элидел» применяется даже для лечения грудничков. Примерно 6 недель потребуется для того, чтобы снять зуд, инфильтрацию и эритематозное воспаление. А используя мазь в течение года, можно добиться стойкого улучшения и даже полного исчезновения симптомов и периодов обострений

Мазь «Фладекс»

А мы продолжаем разговор о том, чем заменить «Протопик». Аналоги (дженерики) имеют свои особенности, но все эти препараты помогают нам справиться с самыми тяжелыми кожными заболеваниями. Очень хорошо себя зарекомендовала мазь «Фладекс», которая прекрасно подходит для лечения огромного спектра проблем.

Примечательно, что она используется для лечения взрослых и детей. В состав входит фладексан. Он обладает высокой эффективностью в борьбе с вирусными заболеваниями. Нанесенная непосредственно на пораженный участок, мазь быстро снимает воспаление и боль, а также избавляет от зуда. Как и препарат «Протопик», аналоги и заменители проявляют противоаллергические свойства.

Препарат помогает быстро справиться с таким заболеваниями, как опоясывающий, или пузырчатый лишай. Что примечательно: после нанесения на кожу препарат не обнаруживается в сыворотке крови.

При дерматитах различного происхождения мазь наносится на пораженный участок несколько раз в сутки. Желательно начинать терапию с момента появления первых признаков заболевания. Длительность лечения не должна превышать двух недель. При псориазе курс продлевается до 30 дней. В случае рецидивов курс лечения можно повторить 2 и более раз.

Самые популярные гормональные аналоги

Чуть ниже мы поговорим и о негормональных лекарственных средствах, которые с успехом могут заменить мазь «Протопик». Аналоги отечественные в России обходятся намного дешевле, и при этом они не менее, а зачастую даже более эффективны, нежели дорогущие зарубежные оригинальные средства. Ниже мы рассмотрим еще несколько замечательных лекарственных средств.

Следующим в нашем списке стоит гормональный лекарственный препарат «Флуцинар» (Польша). Состав - Показано данное лекарственное средство при острых и тяжелых воспалительных заболеваниях кожи. Это может быть дерматит различного происхождения, сухая или псориаз.

Применяют это лекарственное средство наружно. Кратность нанесения не должна превышать двух раз в сутки. Курс лечения чаще всего назначается длительностью до 14 дней. Противопоказан препарат при бактериальных, вирусных и грибковых заболеваниях кожи, раневых повреждениях и опухолях. Использование в педиатрии должно быть одобрено лечащим врачом.

«Акридерм» (Россия)

Обязательно спросите о нем у врача, если вам назначили препарат «Протопик». Аналоги дешевые есть в аптеках в большом ассортименте, нужно только знать о них. Например, препарат «Акридерм» (действующее вещество - бетаметазона дипропионат) - это глюкокортикостероид для местного применения. Он тормозит накопление лейкоцитов и способствует выработке противовоспалительных медиаторов. В результате очаг воспаления начинает уменьшатся, а неприятные ощущения постепенно сходят на нет.

При нанесении на кожу препарат действует намного быстрее, чем «Протопик». Аналоги отечественные сегодня заслуживают все больше доверия потребителей, не стала исключением и мазь «Акридерм». Препарат уменьшает выраженность отека и субъективных ощущений (зуд, раздражение и боль). При этом всасывание действующего вещества в кровь является минимальным.

«Лоринден» (Польша)

Некоторые врачи считают, что наиболее эффективным сочетанием для лечения дерматита является флуметазон и салициловая кислота. Причем некоторые дерматологи уверены, что результат от использования такого дуэта будет гораздо заметнее, чем от классического препарата «Протопик». Инструкция (аналог польского производства хорошо известен дерматологам и педиатрам) подчеркивает, что мазь «Лоринден» - это надежное, щадящее средство для борьбы с атопическим дерматитом и псориазом, красной волчанкой и плоским лишаем.

Комбинированный препарат быстро оказывает противовоспалительное, противоотечное, противоаллергическое действие. При этом входящая в состав салициловая кислота дополняет его антибактериальными и фунгицидными свойствами. Препарат тонким слоем наносят на пораженные участки 2-3 раза в сутки. После полного исчезновения болезненных симптомов нужно продолжать лечение еще 3-4 дня. Однако даже при хронических заболеваниях курс не должен превышать трех недель.

Мазь «Триакорт»

Еще один русский аналог «Протопика». Действующее вещество - триамцинолон. С большим успехом применяется при лечении воспалительных и аллергических заболеваний кожи. Это может быть экзема и псориаз, нейродермит, дерматит. Очень экономичный и доступный, он может сослужить хорошую службу.

Препарат противопоказан при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях кожи, нельзя наносить мазь на участок с ранами и язвами. При беременности применение исключено. В списке побочных эффектов значатся вторичные инфекции и атрофические изменения кожи, а также аллергические реакции. Этот аналог мази «Протопик 0.03» наносят на пораженные участки 1-3 раза в день в течение 5-10 дней.

Крем «Преднизолон»

Это гормональное средство, которое оказывает лечебный эффект благодаря содержанию активного вещества - преднизолона. Он оказывает положительное действие на поврежденную кожу. Действующее вещество всасывается в кровоток, а затем связывается с белками крови и выводится с калом и мочой.

Как действует преднизолон? Он подавляюще воздействует на и тканевых макрофагов, которые призваны уничтожать микроорганизмы и стабилизировать лизосомные мембраны. При этом улучшается состояние поврежденных клеток и снижается проницаемость капилляров. Мазь широко используется в практике дерматологов. Максимально допустимый курс - 2-3 недели. Если за это время видимых результатов не достигнуто, нужно менять препарат.

Негормональные аналоги для детей

Необходимо помнить, что, несмотря на свою высокую эффективность, гормональные средства должны использоваться только тогда, когда все остальные методы оказались бессильны. То есть начинать следует с обычных лекарственных средств. Препараты данной группы содержат экстракты лекарственных трав, а также натуральные противовоспалительные компоненты, которые устраняют боль и раздражение, а также способствуют скорейшему восстановлению состояния кожи.

Если говорить про маленьких детей, то им гормональные препараты должны назначаться только в самом крайнем случае. Их использование должно быть одобрено специалистами. Наиболее подходящим для нежной кожи детей является крем «Скин-Кап». Он быстро снимает воспаление и может использоваться длительное время. В аптечке рекомендуется иметь «Пантенол» и «Бепантен». К классу заживляющих относятся такие препараты, как «Куриозин» и «Актовегин».

Крем «Тимоген» - оптимальный выбор для взрослых

Не стоит спешить и начинать использовать такие сильные средства, как «Протопик». Аналоги негормональные также предоставляют много возможностей для эффективного лечения. Мы хотим рассказать вам о препарате «Тимоген», который себя очень хорошо зарекомендовал в лечении заболеваний кожи, связанных с нарушением иммунной системы. Предназначен этот крем для того, чтобы лечить атопический дерматит, и пиодермию. Единственный побочный эффект - это индивидуальная непереносимость компонентов. Препарат может наноситься на любые участки и даже обширные площади кожного покрова.

Крем «Радевит»

Эта мазь успешно применяется в медицине для борьбы с различными кожными проблемами. Это дерматозы и дерматиты, ожоги и трещины. При этом состав у препарата вполне безобидный: витамины A, D, E - и никакой химии! На самом деле задача этого крема - восстановление нормального кожного покрова. Поэтому ждать от него помощи при острой фазе течения недуга не стоит. А вот когда основные симптомы уходят, и нужно бороться с последствиями - он как раз очень вам пригодится. Крем не имеет противопоказаний, быстро впитывается и не оставляет запаха.

Подводя итог, хочется сказать, что все это обилие препаратов является только верхушкой айсберга. На рынке сегодня десятки, если не сотни различных кремов и мазей для лечения дерматита и псориаза. Эффективность каждого из них различна, поэтому не стоит заниматься самолечением. Только грамотный специалист может поставить правильный диагноз и сделать адекватное назначение. Учитывая тот факт, что большинство из этих препаратов гормональные, необходимо пройти тщательное обследование перед тем, как начинать лечение. В противном случае можно не только не избавиться от проблемы, но и заработать новую.

Протопик®

Международное непатентованное название

Такролимус

Лекарственная форма

Мазь для наружного применения 0.03% и 0.1%

Состав

100 г мази содержат

активное вещество - такролимус (эквивалентно такролимуса моногидрату) 0,03 г или 0,1 г

вспомогательные вещества: парафин белый мягкий, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск белый пчелиный, парафин твердый.

Описание

Мазь от белого до слегка желтоватого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Прочие препараты для лечения заболеваний кожи, исключая кортикостероиды. Такролимус.

Код ATХ D11AH01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и после повторного применения 0,03-0,3% мази такролимуса концентрация его в сыворотке крови составляла < 1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (> 98,8%) рассматривается как клинически не значимая. При применении мази такролимуса препарат действует местно и характеризуется минимальной абсорбцией в системный кровоток.

Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.

Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей. При внутривенном введении общий клиренс препарата составляет в среднем 2,25 л/ч, печеночный клиренс абсорбированного в системный кровоток препарата может уменьшаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и при одновременном приеме ингибиторов CYP3A4.

Фармакодинамика

Такролимус относится к группе ингибиторов кальцинейрина. Посредством связывания со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12) такролимус ингибирует кальций-зависимую передачу сигнала T-лимфоцитам, препятствуя их активации и последующему синтезу ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов, таких как ГМКСФ, ФНО и ИФН-γ.

В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию T-лимфоцитов. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью такролимуса сопровождалось снижением экспрессии Fc рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на T-лимфоциты. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

Показания к применению

Лечение обострений атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у взрослых и детей старше 2-х лет в случае недостаточного ответа на традиционную терапию иными наружными средствами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или наличия противопоказаний к таковым.

Поддерживающая терапия атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у пациентов с частыми обострениями (свыше 4-х эпизодов в год) с целью предупреждения новых обострений и продления периода ремиссии. Показана только тем пациентам, у которых ранее наблюдался ответ на лечение Протопиком® по схеме 2 раза в день продолжительностью не более 6 недель (т.е. лечение привело к полному или почти полному разрешению кожного процесса).

Способ применения и дозы

Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок, за исключением слизистых оболочек. Не следует наносить препарат под окклюзионные повязки, т.к. данный способ применения не изучался.

Лечение обострений

Мазь Протопик® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Не следует проводить лечение по схеме, предусмотренной для купирования обострений, в течение длительного времени. Лечение следует начинать при первом появлении симптомов заболевания. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита или значительного улучшения. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик®.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Специальных исследований применения препарата Протопик® в данной возрастной группе не проводилось, однако имеющийся клинический опыт применения данного препарата у лиц пожилого возраста не выявил необходимости изменения схемы его применения.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик®. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях. Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.

У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик®, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик®. При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик® (см.раздел «Лечение обострений»).

Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик®. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, любым другим веществам из группы макролидов или к вспомогательным веществам препарата

Беременность и период лактации

Детский возраст до 2-х лет

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих мазь Протопик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, < 1/10) и редкие (> 1/1,000, < 1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Очень часто (> 1/10)

Жжение и зуд в месте применения

Часто (> 1/100, < 1/10)

Ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в месте применения

Герпетическая инфекция (Herpes simplex, герпетическая экзема Капоши), фолликулит

Парестезии и дизестезии

Непереносимость алкоголя (симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков)

Редко (> 1/1,000, < 1/100)

Единичные случаи

Розацеа, малигнизация (кожные и другие виды лимфом, рак кожи), отек в месте нанесения

Лекарственные взаимодействия

Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм.

Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Популяция детского возраста

Было проведено исследование взаимодействия с вакциной против Neisseria menigitidis серогруппы C на основе конъюгата белка с участием детей в возрасте 2-11 лет. Никакого влияния на немедленный отклик на вакцинацию, генерирование иммунной памяти и гуморальный или клеточно-опосредованный иммунитет не наблюдалось.

Особые указания

Мазь Протопик® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.

Во время применения мази Протопик® необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии УФ лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).

Мазь Протопик® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.

В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик®, нельзя использовать смягчающие средства.

Возможность совместного применения мази Протопик® с другими наружными препаратами, системными кортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази Протопик® в лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик® необходимо проведение специфической терапии. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к поверхностным инфекциям кожи. Применение мази Протопик® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика®.

У больных после трансплантации длительное системное применение ингибитора кальцинейрина такролимуса может ассоциироваться с увеличением риска развития лимфом и малигнизации кожи.

При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применения мази Протопик®.

Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, мазь используют с осторожностью у больных с печеночной недостаточностью.

С осторожностью следует применять Протопик® у больных с обширным поражением кожи в течение длительного периода времени, особенно у детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию мази на способность управлять автомобилем и на быстроту реакции при работе со сложной техникой, требующей повышенного внимания, не проводились. Мазь Протопик® применяется местно и нет оснований полагать, что она может оказывать влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

При местном применении случаев передозировки не описано.

При попадании внутрь, лечение симптоматическое. Мониторинг жизненно важных функций. Стимуляция рвоты и промывание желудка не рекомендуются.

Форма выпуска и упаковка

По 10 г или 30 г препарата в пластиковые тубы с навинчивающимся колпачком.

По 1 тубе вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Протопик . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Протопика в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Протопика при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения нейродермита, экземы и других проявлений атопического дерматита у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав негормонального препарата.

Протопик - иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса (действующее вещество препарата Протопик) обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Протопик - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Протопик подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, гамма-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Состав

Такролимус (в форме моногидрата) + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Такролимус широко распределяется в организме. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов. После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Показания

Для системного применения:

• предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;
• лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения:

• лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Формы выпуска

Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1% (иногда ошибочно называют крем или гель).

Лекарственной формы в виде таблеток не существует.

Инструкция по применению и способ использования

Наружно. Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения, можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази Протопик. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.

Обычно улучшение наблюдается в течение 1 недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Мазь Протопик может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение 2 недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.

Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней. У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик. При появлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик.

Через 12 недель поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие

• ишемия миокарда;
• тахикардия;
• артериальная гипертензия;
• кровотечение;
• тромбоэмболические и ишемические осложнения;
• нарушение периферического кровообращения;
• артериальная гипотензия;
• желудочковые аритмии и остановка сердца;
• сердечная недостаточность;
• кардиомиопатии;
• гипертрофия желудочков;
• суправентрикулярные аритмии;
• учащенное сердцебиение;
• аномальные показатели ЭКГ;
• нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса;
• инфаркт;
• тромбоз глубоких вен конечностей;
• перикардиальный выпот;
• нарушения эхокардиограммы;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, панцитопения, нейтропения;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы;
• гипопротромбинемия;
• тремор;
• головная боль;
• бессонница;
• эпилептоидные припадки;
• нарушения сознания;
• парестезии и дизестезии;
• периферические нейропатии;
• головокружение;
• нарушение письма;
• тревожность;
• спутанность сознания и дезориентация;
• депрессия;
• подавленное настроение;
• эмоциональные расстройства;
• кошмарные сновидения;
• галлюцинации;
• психические расстройства;
• кома;
• кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения;
• паралич и парез;
• энцефалопатия;
• нарушения речи и артикуляции;
• амнезия;
• психотические расстройства;
• повышение мышечного тонуса;
• миастения;
• нечеткость зрения;
• фотофобия;
• заболевания глаз;
• катаракта;
• слепота;
• шум (звон) в ушах;
• снижение слуха;
• нейросенсорная глухота;
• нарушения слуха;
• одышка;
• легочные паренхиматозные расстройства;
• плевральный выпот;
• фарингит;
• кашель;
• заложенность носа;
• ринит;
• дыхательная недостаточность;
• астма;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• диарея;
• тошнота, рвота;
• воспалительные заболевания ЖКТ;
• желудочно-кишечные язвы и прободения;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости;
• асцит;
• желудочно-кишечная и абдоминальная боль;
• диспепсия;
• запоры;
• метеоризм;
• чувства вздутия и распирания в животе;
• жидкий стул;
• симптомы нарушений со стороны ЖКТ;
• паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус);
• перитонит;
• острый и хронический панкреатит;
• повышение уровня амилазы в крови;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• нарушение эвакуаторной функции желудка;
• панкреатические псевдокисты;
• поражение клеток печени и гепатит;
• холангит;
• тромбоз печеночной артерии;
• облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
• печеночная недостаточность;
• стеноз желчных протоков;
• почечная недостаточность;
• олигурия;
• острый канальцевый некроз;
• токсическая нефропатия;
• мочевой синдром;
• анурия;
• гемолитический уремический синдром;
• нефропатия;
• геморрагический цистит;
• сыпь;
• алопеция;
• акне;
• гипергидроз;
• дерматит;
• фотосенсибилизация;
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• синдром Стивенса-Джонсона;
• артралгия;
• мышечные судороги;
• боль в конечностях;
• боль в спине;
• суставные расстройства;
• гипергликемия;
• сахарный диабет;
• гирсутизм;
• риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных);
• первичная дисфункция трансплантата;
• высокий риск злокачественных опухолей (при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи);
• дисменорея и маточное кровотечение;
• отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность;
• аллергические и анафилактические реакции;
• астения;
• лихорадочные состояния;
• отеки;
• увеличение массы тела;
• снижение массы тела;
• нарушения восприятия температуры тела;
• полиорганная недостаточность;
• гриппоподобный синдром;
• ощущение сдавливания в груди;
• жажда;
• потеря равновесия (падения);
• увеличение массы жировой ткани.

Противопоказания

Для системного и наружного применения:

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения:

• генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона;
• ламеллярный ихтиоз;
• кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина";
• генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса);
• дети и подростки младше 16 лет (в дозировке 0,1%), дети младше 2 лет (в дозировке 0,03%).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Протопик при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

При наружном применении Протопик следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка. Противопоказан детям и подросткам младше 16 лет (в дозировке 0,1%), детям младше 2 лет (в том числе грудничкам и новорожденным) (в дозировке 0,03%).

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения Протопика следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии - гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или его замены на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Лечение заболевание витилиго мазью Протопик не практикуется.

У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Протопик может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении Протопика с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм Протопика и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Протопик повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Протопик может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Аналоги лекарственного препарата Протопик

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Адваграф;
• Грастива;
• Панграф;
• Програф;
• Рединесп;
• Такролимус;
• Такропик;
• Такросел.

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения атопического дерматита):

• Акридерм;
• Апулеин;
• Аципол;
• Бетновейт;
• Гидрокортизон;
• Гистаглобин;
• Гистаглобулин сухой;
• Гистафен;
• Гленцет;
• Дексаметазон;
• Депантол;
• Диазолин;
• Димефосфон;
• Дипрогент;
• Дипросалик;
• Дипроспан;
• Задитен;
• Зиртек;
• Зодак;
• Кенакорт;
• Кеналог;
• Кетотифен;
• Кларитин;
• Клемастин;
• Кортизон;
• Кутивейт;
• Лаеннек;
• Локоид;
• Локоид Липокрем;
• Лоринден;
• Оксикорт;
• Парлазин;
• Полиоксидоний;
• Полькортолон;
• Преднизолон;
• Синафлан;
• Скинкап;
• Супрастин;
• Тавегил;
• Тимоген;
• Триамцинолон;
• Тридерм;
• Фенистил;
• Фенкарол;
• Флуцинар;
• Фридерм цинк;
• Фторокорт;
• Фуцидин Г;
• Хлорпротиксен;
• Целестодерм В;
• Цетиризин;
• Циклоспорин;
• Элидел;
• Элоком;
• Элоком Лосьон.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Адваграф (Advagraf), Програф (Prograf).

Состав и форма выпуска

Такролимус.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения (в 1 мл - 5 мг);
капсулы (500 мкг, 1 мг, 5 мг).

Фармакологическое действие

Такролимус — иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса связываются с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12 — такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и Y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ, преимущественно - в верхнем отделе. Биодоступность 20,1 - 31,2, зависит от вида трансплантата и возраста. После приема внутрь в дозе из расчета 0,30 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней. Распределение такролимуса после в/в введения препарата - двухфазное.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1.

В плазме крови препарат в значительной степени (более 98,8%) связывается с белками, в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Vd - 1300 л. Т1/2 - 43 ч. Метаболизируется изоферментом CYP3A4. Выводится в основном с желчью преимущественно в виде метаболитов.

Показания

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т. ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Применение

Препарат можно применять как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Побочное действие

На ССС:
АГ, артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболии, ишемические явления, стенокардия, заболевания сосудов, изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

На ПС:
диарея, тошнота и/или рвота, дисфункция ЖКТ (в т. ч. диспепсия), изменения активности ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит, печеночная недостаточность.

Со стороны СК:
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертываемости, нарушения гемопоэза (в т. ч. панцитопения), тромботическая микроангиопатия.

Со стороны МС:
нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови), поражение ткани почек, ПН; протеинурия.

Со стороны обмена веществ:
гипергликемия, гиперкалиемия, СД; гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения водно-электролитного баланса, дегидратация, гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение активности амилазы, гипогликемия.

Со стороны ОДС:
судороги, миастения, заболевания суставов.

На ЦНС и периферическую НС:
тремор, головная боль, бессонница, нарушения чувствительности (например, парестезии), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, невропатия, судороги, нарушение координации движений, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, гипертонус, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, слепота.

Со стороны ДС:
нарушения дыхания (например, одышка), плевральный выпот, ателектазы, бронхоспазм.
Дерматологические реакции:
зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность, гирсутизм, редко - синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонса. АР: различные аллергические и анафилактические реакции.

Прочие:
локализованные боли (например, артралгия), повышение температуры тела, периферические отеки, астения, нарушение мочеиспускания, отечность наружных половых органов и другие нарушения со стороны половых органов у женщин.

Новообразования:
пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т. ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (ЕВV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Пациентам, которых перевели на терапию препаратом, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV- серонегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения препарата необходимо серологическое определение EBV).

Инфекции:
повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам, установленная повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-6О) или к структурно связанным компонентам, беременность, период лактации.

Передозировка

Симптомы.
Тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.

Лечение.
Специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости - симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови при передозировке такролимуса диализ неэффективен. Промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Взаимодействие с другими лекарствами

Фармакокинетическое взаимодействие. Препарат в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Ингибируют CYP3A4: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, кл отримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БКК (дилтиазем), нефазодон, потенциальные ингибиторы: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин и верапамил. При этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4: рифампицин (рифампин), фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный. При этом было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома P450 A3.

Такролимус оказывает значительное влияние на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью CVF3A4 (например, кортизон, тестостерон). Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВС, перорапьные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие. Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Применение такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкапиемию, поэтому следует избегать приема калийсодержащих препаратов или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон). При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса следует учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Состав

Действующее вещество: 1 капсула содержит такролимуса - 0,5 мг, 1 мг или 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Фармакологическая группа" type="checkbox">

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства.

Показания

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимуса (или других макролидов) и другим компонентам препарата. Возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии.

Такролимус капсулы применяют перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

трансплантация печени

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,075-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозы такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,02 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимуса может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, назначают Такролимус в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, назначаемой через 8-12 ч после окончания инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети старше 5 лет.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимуса начальную дозу 0,15 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимуса начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг / кг / сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут.

Корректировка дозы в особых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек корректировки дозы не требуется. Однако, из-за наличия у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Сейчас отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимуса. Лечение такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечения такролимуса начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного из-за возможности нарушения клиренса циклоспорина.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованные в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, применялся.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.

Побочные реакции" type="checkbox">

Побочные реакции

Большинство из следующих побочных эффектов обратно и / или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Сердечно-сосудистая система

Очень часто гипертензия.

Часто ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферических сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонение в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

Редко перикардиальный выпот.

Очень редко отклонения в параметрах Эхокардиограммы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

Очень часто диарея, тошнота и / или рвота.

Часто дисфункция ЖКТ (например, диспепсия) стоматиты и образования язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

Редко печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

Кровь и лимфатическая система

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагии, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

Иногда: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

Редко тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

эндокринная система

Редко гирсутизм.

Почки и мочевыводящая система

Очень часто: нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Репродуктивная система и молочная железа

Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

Метаболизм и расстройство обмена веществ

Очень часто гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

Часто гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолестеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Костно-мышечной системы

Часто боли в конечностях, суставах, спине судороги.

Иногда: миастения, заболевания суставов.

психиатрические расстройства

Очень часто: бессонница

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

Иногда: психоз.

нервная система

Очень часто тремор, головную боль.

Часто нарушения чувствительности (например, парестезии и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко миастения

органы зрения

Часто нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Иногда: катаракта

Редко слепота.

органы слуха

Часто звон в ушах.

Иногда: тугоухость.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: ухудшение слуха.

система дыхания

Часто одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингит, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

Редко: острая дыхательная недостаточность.

Часто зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

Иногда: дерматиты, фотосенсибилизация.

Редко синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Новообразования доброкачественные и злокачественные

Пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

реакции гиперчувствительности

У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

общие расстройства

Часто астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, чувство жара.

Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущение сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

Редко жажда, слабость, снижение подвижности, язва.

Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и рост уровней аланин аминотрансферазы.

Специфический антидот к такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки, необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса у беременных женщин достаточно не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на младенцев, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

Особенности применения

В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус за риска взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

Необходимо избегать одновременного назначения такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, были: ранее существующие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после (сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития приведенных эффектов следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы такролимуса или об изменении иммунодепрессанты.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимус, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимус, было запрещено сопутствующее приема антилимфоцитарной терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-отрицательных детей отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы метаболизма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450 ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, таким образом, снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкий и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, метаболизирующихся CYP3A4- зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимуса может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия.

При применении такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия.

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозировки такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 и повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол, вориконазол *;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин *, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, индуцируют CYP3A4 и снижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин * (рифампицин)
• фенитоин *;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов вместе с такролимусом:

• амфотерицин В;
• ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с такролимуса. Кроме того, могут развиваться синергетические / аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия.

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р 450 ЗА. На основе результатов исследований in vitroтакие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицином и верапамил.

Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р 450 ЗА. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром 450 ЗА.

Ингибирования такролимуса метаболизма, который опосредованный системой цитохрома 450 ЗА, других веществ. Поскольку Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

Фармакологические свойства

Фармакологические. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта основному месту абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С mах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже:

После приема внутрь (0,30 мг / кг / сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С mах (50%) и увеличение T mах (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

распределение

В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

Выведение

После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка

По 100 капсул в пластиковом контейнере.