Психические болезни 

Омепразол или эзомепразол что лучше.


Ингибиторы протонного насоса незаменимы в современной гастроэнтерологии для лечения кислотно-зависимых расстройств желудка. Уже около 20 лет фармпрепараты этой группы применяются с высоким терапевтическим эффектом. В последнее время еще два подобных средства, Париет и Нольпаза, появились в наших аптеках.

Чтобы перед аптечной витриной не задумываться над альтернативой — Нольпаза или Париет: что лучше купить? Cделаем небольшой сравнительный анализ этих препаратов.

Препараты Париет и Нольпаза

Кислая среда в желудке формируется благодаря его обкладочным (париетальным) клеткам. В стенке секреторных канальцев этих клеток имеется специальный переносчик H+/K+ АТФаза, так называемый протонный насос или помпа, который в обмен на ионы калия транспортирует из клетки в просвет канальца ионы водорода. В паре с ним работает другой насос, анионный, который обеспечивает доставку туда же ионов хлора. В результате образуется соляная кислота. В норме клетки надежно защищены от ее повреждающего действия слоем слизи, покрывающей стенки желудка. При нарушении целостности защитного слоя клетки повреждаются, образуются язвы. Если не уменьшить выработку кислоты, то процесс будет прогрессировать.

Париет и Нольпаза: сходства и отличия

Химическая природа действующих веществ обоих препаратов, как и их клиническая эффективность, похожи. Рабепразол (Париет) и пантопразол (Нольпаза) относятся к производным бензимидазола. Действуя на клеточном уровне, они связывают ионы водорода и сами присоединяются к молекуле-переносчику, тем самым нарушая его работу.

Нольпаза или Париет с одинаковой частотой встречаются в списке назначений для пациентов, страдающих язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Также они применяются для комплексной терапии, целью которой является устранение из желудка хеликобактер пилори. Эти препараты также показаны при желудочно-пищеводном рефлюксе (ГЭРБ).

Нольпаза производится в виде таблеток по 20 и 40 мг. Кроме того, это единственный ингибитор протонной помпы, который выпускается в инъекционной форме. Отличие Париета от Нольпазы в том, что он содержит меньшую дозу действующего вещества (10 или 20 мг).

Дозировка Париета, как и Нольпазы, зависит от вида и тяжести течения болезни. При язве и ГЭРБ врач может назначить Париет по 10 или 20 мг 1 раз в день. Вместе с антибиотиками при эрадикации хеликобактерий его обычно прописывают по 20 мг 2 раза в день.

Разнообразие лекарственных форм Нольпазы дает более широкий спектр возможностей для проведения комплексной или интенсивной терапии. Например, для быстрого контроля кислотности препарат может быть введен внутривенно. Рекомендованная доза Нольпазы составляет 20 мг в сутки. При обострении назначают 40 мг препарата.

Конечно, дилемму «Париет или Нольпаза: что эффективнее при вашем заболевании?» лучше решать специалисту, также как и то, в какой дозировке их употреблять.

Возможными побочными эффектами после приема обоих препаратов являются:

  • изменение аппетита,
  • сухость во рту,
  • боли в животе,
  • рвота,
  • запор или понос,
  • головокружение, сонливость, головная боль,
  • боль в костях и мышцах,
  • лейко- и тромбоцитопения,
  • аллергические реакции.

Противопоказания для обоих препаратов похожи. Они не рекомендованы при непереносимости их компонентов и детям до 12 лет. Выбор Париет или Нольпаза у пациентов с непереносимостью сорбита лучше делать в пользу Париета, так как Нольпаза содержит сорбит в виде вспомогательного вещества.

Противопоказанием для приема Париета служит беременность и кормление грудью, тогда как в инструкции по применению Нольпазы сказано о возможном осторожном ее использовании в этих случаях.

Нольпаза производится в Словении фирмой KRKA. Цена 14 таблеток по 20 мг в среднем составляет 160 руб. Париет производится корпорацией Джонсон&Джонсон на японском фармацевтическом предприятии EISAI, возможно, поэтому и стоит значительно дороже. Стоимость того же количества и дозировки Париета около 1 844 руб.

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса

С.В. Морозов, О.М. Цодикова, В.А. Исаков, А.Е. Гущин, Г.А. Шипулин

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) широко используются для лечения кислотозависимых заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Известно, что клинический эффект этой группы препаратов при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. То есть, чем интенсивнее и в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы и эрозии в пищеводе, в большем проценте случаев наступает эрадикация Helicobacter pylori (HP), и у большего числа пациентов, принимающих НПВП, удается предупредить возникновение эрозий и язв. Тем не менее, в контрольные сроки при использовании стандартных доз ИПН не удается достигнуть клинического эффекта у всех пациентов. Связано это с тем, что подавление желудочной секреции стандартными дозами ИПН варьирует в довольно широких пределах (40-100%), что связано с особенностями их метаболизма. Ингибиторы протонного насоса не выводятся из организма в неизмененном виде, а превращаются в печени в неактивные метаболиты, которые удаляются из организма почками и с калом. Метаболизм омепразола, а так же лансопразола и пантопразола осуществляется в печени системой цитохрома Р450, а его изоформы, такие как CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) и CYP3A4, являются в этом процессе самыми важными .

Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру. Впервые этот феномен для CYP2C19 был изучен в 1994 г. De Marais и соавторами . Им удалось установить, что различия в метаболизме и клинической эффективности противосудорожного средства (S-мефенитоина) зависят от полиморфизма гена CYP2C19. Этот полиморфизм выражается в том, что происходит мутация с заменой всего лишь одного нуклеотида в 5 экзоне гена CYP2C19. Вследствие этой нуклеотидной замены в гене образуется стоп-кодон и при синтезе гидроксилазы CYP2C19 она оказывается короче на 20 аминокислот, вследствие чего становится функционально неактивной. Согласно этим данным было выделено три группы лиц: 1-я - у которой данная мутация отсутствует и метаболизм мефенитоина осуществляется быстро (гомозиготы); 2-я - у которой данная мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм мефенитоина осуществляется медленнее (гетерозиготы); и, наконец, 3-я -у которой мутация имеется в обеих аллелях гена и метаболизм мефененитоина выражение замедлен (лица с мутантным фенотипом).

Позднее было изучено влияние этого полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПН и оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола , лансопразола и пантопразола , так же как и мефенитоина, выраженно от него зависят. Причем, это имеет важное значение для клинического эффекта ИПН при кислотозависимых заболеваниях, у CYP2C19 гомозигот стандартные дозы ИПН подавляют желудочную секрецию хуже, чем у лиц с мутантным фенотипом, и основные показатели эффективности лечения ГЭРБ и язвенной болезни у них также хуже .

В последние 5 лет были созданы ИПН, особенности метаболизма которых позволяли надеяться, что указанные выше недостатки будут с их помощью преодолены. И действительно, рабепразол, эзомепразол и тенатопразол по своему метаболизму существенно отличаются от препаратов, созданных ранее. Так, рабепразол, метаболизируясь как неэнзиматическим путем, так и через систему цитохрома Р450 в печени, в меньшей степени чем омепразол зависит от CYP2C19 . В основе метаболизма эзомепразола (левовращающей формы омепразола) лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающие изомеры ИПН метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих , и, соответственно, медленнее препаратов предыдущего поколения, представляющих собой рацемические смеси право- и левовращающих изомеров, таких как омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. Наконец, тенатопразол не является замещенным бензимидазолом и, следовательно, в принципе не метаболизируется CYP2C19 .

Основной целью данной работы было сравнение эффективности антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, интенсивно метаболизирующих ИПН.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы данные 24-часовой рН-метрии, полученные у пациентов, интенсивно метаболизирующих ИПН, обследованных по протоколу с использованием перекрестного дизайна. Данные пациенты были отобраны из 56 пациентов с ГЭРБ, у которых изучали полиморфизм CYP2C19. Генотипирование производили с помощью метода, предложенного De Marais и соавт. с идентификацией неизмененного гена CYP2C19 -wt -и мутации в обеих аллелях гена CYP2C19 ml в экзоне 5 и CYP2C19 т2 в экзоне 4. Лица с отсутствием мутаций были отнесены в группу лиц с быстрым метаболизмом ИПН, из которой и были рекрутированы пациенты для дальнейшего исследования. Было отобрано 8 мужчин (средний возраст 49,6 года, средняя масса тела 79,4 кг) и 8 женщин (средний возраст 49,3 года, средняя масса тела 70,8 кг). Всем пациентам до начала исследования проводили эзофагогастродуоденоскопию с биопсией тела и антрального отдела желудка для диагностики HP, которую проводили с помощью быстрого уреазного теста и морфологически с окраской срезов толуидиновым синим. Обязательным условием включения пациентов в исследование было отсутствие приема любых ИПН или блокаторов Н2-рецепторов гистамина в течение последнего месяца.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов проводилось с использованием перекрестного дизайна (рис. 1). Выбор данного вида протокола был обусловлен тем, чтобы свести к минимуму возможные погрешности метода в условиях большого числа серийных суточных рН-метрий. Этот дизайн традиционно используется в подобного рода исследованиях, так как в виду трудоемкости довольно редко подобные исследования включают большое количество пациентов. Пациенты были случайным образом распределены на две подгруппы. Первая, состоявшая из 8 человек в 1-й фазе исследования (1-6 день) получала рабепразол 20 мг в 8:00 натощак, затем, начиная с 7 дня в течение 14 дней пациенты никакой антисекреторной терапии не получали, а впоследствии переходили во 2-ю фазу исследования, где получали в течение 6 дней эзомепразол 20 мг в 8:00 натощак. Вторая подгруппа наоборот начинала исследование с приема эзомепразола 20 мг натощак в 8:00 в течение первых 6 дней, потом также начиная с 7 дня в течение 2 недель они не получали никакой антисекреторной терапии, а затем во время второй фазы получали рабепразол в дозе 20 мг/сут в 8:00 натощак в течение 6 дней. Таким образом, каждый пациент в процессе исследования получал и рабепразол и эзомепразол по 20 мг, только в разной последовательности, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов влияния препаратов на желудочную секрецию.

Рис. 1. Перекрестный дизайн исследования. рН-суточные рН-метрии в дни 0, 1, 5, 7

Исследования кислотности проводили до приема препарата (день 0), в 1-й и 5-й дни на фоне приема препарата, и в 7-й день (сутки спустя после приема последней дозы препарата) при помощи суточного ацидогастрометра АГМ 24 МП "Гастроскан-24" с трансназальным зондом (производство "Исток-Система", г. Фрязино). Использовали специальные зонды, содержащие на своей рабочей поверхности 3 электрода с расстоянием между ними 15 см, что позволяло располагать проксимальный электрод в пищеводе на 7 см выше пищеводно-желудочного перехода, а два дистальных - в желудке: в теле и антральном отделе. Все зонды подвергались калибровке непосредственно перед исследованием в стандартных буферных растворах согласно рекомендациям изготовителя при рН 1,68, 4,01, 6,86 и 9,18.

Зонд устанавливали натощак в 7:30, рабочие электроды располагались в пищеводе на 5 см выше пищеводно-желудочного перехода, в теле желудка, а также в антральном его отделе, правильность положения электродов зонда контролировали рентгенологически. Зонд фиксировали в указанном положении на все время исследования. Электрод сравнения закрепляли в подключичной области.

С момента начала исследования пациент отмечал при помощи расположенных на передней панели прибора кнопок события, сопутствующие исследованию: прием пищи, лекарств, курение, появление тошноты, изжоги, отрыжки, чувства голода, боли в животе, переход в положение лежа и возврат в вертикальное положение, сон.

Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования ("Исток-Система", "Гастроскан-24", версия 8.08). Затем весь массив цифровых данных экспортировали в программу Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., USA) и анализировали с помощью модуля непараметрической статистики. Вычислялись медианы рН в сутки, % времени суток с рН>4 а также и другие показатели.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании пациентов оказалось, что все они HP-позитивные. При проведении суточных рН-метрий у одного пациента вследствие нарушения контакта зонда с регистрирующим блоком были утрачены данные за 10 ч исследования в 1 день приема препарата. Одна пациентка отказалась принимать участие во второй фазе исследования. Данные указанных 2 пациентов не были включены в финальный массив данных Таким образом, для окончательного анализа оказались доступны полные данные 14 пациентов.

Таблица 1. Медианы рН в теле желудка до начала исследования (день О), во время приема препарата (дни 1 и 5) и сутки спустя после приема последней дозы препарата (день 7)

Дни исследования Рабепразол 20мг Эзомепразол 20мг Р
0 1,6 (0,8-2,3) 1,4 (1,1-1,6) 0,68
1 5,9 (2,35-6,6) 5,0 (1,4-6,0) 0,2
5 6,45 (3,7-7,45) 6,3 (3,5-7,1) 0,59
7 2,7 (1,4-5,8) 5,05 (1,75-6,4) 0,02

Примечание: В скобках приведены значения 25% и 75% квартилей.

При анализе медиан рН в теле желудка оказалось, что в 1 и 5 дни приема достоверных различий между подавлением желудочной секреции рабепразолом и эзомепразолом нет (табл. 1). На рис. 2 показана динамика медиан рН на фоне приема рабепразола и эзомепразола. Как видно из приведенных графиков, оба препарата с первого дня приема обеспечивают выраженное подавление желудочной секреции, причем с 1-й по 5-й день этот антисекреторный эффект продолжает нарастать, что свойственно обоим препаратам, но в большей степени эзомепразолу. При детальном анализе оказалось, что медиана рН в желудке на 5-й день приема эзомепразола достоверно больше по сравнению с первым днем приема. При приеме рабепразола таких различий найдено не было (рис. 3).

Рис. 2. Динамика медиан рН при приеме рабепразола и эзомепразола в процессе исследования

Большое значение в лечении кислотозависимых заболеваний имеет показатель, учитывающий процент времени суток, при котором рН в теле желудка имеет значения больше 4. В нашем исследовании он значительно увеличивался от 1 к 5 дню при использовании обоих препаратов, но достоверных различий между рабепразолом 20 мг и эзомепразолом 20 мг по этому показателю в 1-е и 5-е сутки приема препаратов найдено не было (табл. 2).

Рис. 3. Медианы рН в теле желудка в 1-й и 5-й дни приема рабепразола (Pt и Р5) или эзомепразол (9t и Э5)

Интересные результаты были получены при изучении изменений рН на 7 сутки исследования, когда измерения начинали проводиться спустя 24 ч после приема последней дозы препарата. Медиана рН за 24 ч оказалась достоверно больше при приеме эзомепразола нежели рабепразола (табл. 1).

Таблица 2. Средний процент времени суток с рН>4 в теле желудка при приеме рабепразола и эзомепразола

При анализе изменений рН в теле желудка в первые 4 ч после приема рабепразола 20 мг и эзомепразола 20 мг ни в проценте времени с рН>4 в течение первых 4 ч, ни в значениях медианы рН достоверных различий найдено не было (табл. 3). Однако при изучении этих же показателей в течение первых 6 ч процент времени с рН>4 был достоверно больше при использовании эзомепразола.

Таблица 3. Основные изменения кислотности в первые 4 и 6 ч после приема рабепразола или эзомепразола в 1-й день исследования

Показатели* Рабепразол 20 мг Эзомепразол 20 мг Р
% времени рН>4 0-4 ч 28,5% (15,8-41,2) 39,6% (19,5-59,8) 0,18
медиана рН 0-4 ч 2,6 (1,4-3,7) 3,2 (1,8-4,8) 0,13
% времени рН>4 0-6 ч 33,0% (15,3-48,2) 52,6% (23,6-68,2) 0,02
медиана рН 0-6 ч 3,04 (1,5-5,5) 3,71 (1,8-5,1) 0,21

Примечание: * Указаны средние значения, в скобках для медиан квартили, а для % времени суток 95% доверительные интервалы

В нашем исследовании впервые был дан сравнительный анализ антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, инфицированных HP. До настоящего времени все опубликованные работы по изучению антисекреторной активности указанных препаратов объектом своего изучения выбирали HP-негативных пациентов, что вполне объяснимо, учитывая прогрессивное снижение распространенности HP в популяциях экономически развитых стран, являющихся основными потребителями ИПН. В России инфицированность населения HP сохраняется на высоком уровне и начальное лечение ГЭРБ, а также диагностические тесты с ИПН (эзомепразоловый тест) как правило проводятся у HP-позитивных лиц. Так же важным является выбор для данного исследования лиц, быстро метаболизирующих ИПН. Нашими работами ранее было показано, что среди пациентов ГЭРБ в Московском регионе преобладают лица, быстро метаболизирующие ИПН , как и в целом, среди европеоидов они составляют подавляющее большинство .

Выбор доз препаратов для исследования также отличался от традиционного. Если для рабепразола была выбрана стандартная терапевтическая доза (она же - доза, разрешенная для однократного приема) 20 мг, то для эзомепразола стандартной терапевтической (и также разрешенной для однократного приема) является доза 40 мг, - тем не менее, мы сочли возможным использовать дозу эзомепразола 20 мг. Связано это не только с тем, что мы пытались сравнить антисекреторную активность препаратов в эквивалентных по миллиграмму дозах (сравнение 40 мг рабепразола и 40 мг эзомепразола было невозможно по причине того, что рабепразол в дозе 40 мг не зарегистрирован для однократного приема), но также и с тем, что для лечения язвенной болезни в составе антихеликобактерной терапии рабепразол и эзомепразол используются в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Поэтому результаты нашего исследования могли быть небезинтересны и с точки зрения оптимизации лечения язвенной болезни, ассоциированной с HP.

В первый день приема препаратов оба препарата достоверно и выраженно подавляли желудочную секрецию по сравнению с исходными показателями. Как видно из табл. 1, среднесуточные медианы рН в теле желудка изменялись с 1,6 до 5,9 (р<0,01) при использовании рабепразола и с 1,4 до 5,0 (р<0,01) при использовании эзомепразола. Следует однако отметить, что среднесуточная медиана рН варьировала в первый день приема препарата в широких пределах как при использовании рабепразола, так и при использовании эзомепразола (табл. 1). Полученный в нашем исследовании столь высокий антисекреторный эффект очевидно можно связать только с тем обстоятельством, что пациенты были инфицированы HP. Так, для рабепразола в дозе 20 мг в первый день приема среднесуточные значения рН у лиц, неинфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, оказываются существенно ниже (например, медиана рН за 24 ч = 3,6 (1,6-4,4), как свидетельствуют данные литературы . То же самое можно предположить и в отношение эзомепразола. К сожалению, в доступной литературе нет данных об эффективности 20 мг эзомепразола в первый день приема у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, однако известно, что даже на 5-й день приема 20 мг эзомепразола у лиц, не инфицированных HP, среднесуточное значение рН оказывается ниже полученного нами - 4,1 (3,8-4,5) . Эффект HP на эффективность применения ИПН установлен давно, в частности, публикации об этом появились еще в средине 90-х годов прошлого века . Интересно, что этот эффект имеет место и в случае использования еще не вышедших на рынок реверсивных ингибиторов протонного насоса . Имеет ли это значение для пациентов, страдающих ГЭРБ? Другими словами, снизится ли у них эффективность применения ИПН, если будет проведена эрадикация HP? Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Было выполнено одно достаточно убедительное исследование, которое показало, что эрадикация HP не сказывается на показателях рН в пищеводе в течение суток при лечении омепразолом или ранитидином , однако очевидно, что окончательный ответ могут дать только совокупные результаты нескольких исследований.

Хотя медиана рН в течение суток является стандартным критерием при изучении антисекреторного эффекта с помощью рН-метрии, тем не менее она является достаточно грубым показателем. Более точным и важным для клиники является процент времени суток с рН 4 в теле желудка, который отражает степень и продолжительность подавления желудочной секреции. Особенно важен этот показатель для оценки эффективности антисекреторных препаратов при ГЭРБ, так как длительность поддержания рН>4 в желудке создает оптимальные условия для быстрого заживления язв и эрозий в пищеводе, а также быстрого купирования симптомов заболевания, в частности, изжоги. По данному показателю оба препарата в дозе 20 мг первый день оказывали одинаковое антисекреторное действие (табл. 2). Оно было достаточно эффективным, так как уже в первый день приема обоих препаратов более половины времени суток рН в теле желудка поддерживалась выше 4, что на 10-15% больше, чем у лиц, неинфицированных HP .

Интересные данные были получены нами при изучении процента времени с рН>4 и медианы рН за первые 4 и 6 ч после приема препаратов (табл. 3). Достоверных различий в медианах рН между рабепразолом 20 мг и эзомепразолом 20 мг за первые 4 и 6 ч найдено не было. Однако при изучении процента времени с рН>4 за первые 4 ч прослеживалась тенденция к большему эффекту эзомепразола по сравнению с рабепразолом, но эти различия были недостоверны, а за первые 6 ч эзомепразол превосходил рабепразол по этому показателю. Какое объяснение обнаруженному нами феномену может быть дано, если при подсчете показателя за первые сутки в целом различий не наблюдалось? Очевидно, что причина обнаруженного феномена скрывается в пределах первых часов после приема препаратов. Существенным различием между ними является лекарственная форма: у рабепразола это таблетки, покрытые плотной кислотоустойчивой оболочкой, а эзомепразол выпускается в виде прессованной таблетки, содержащей более 1000 микропеллет (форма МАПС), которая явлется эффективным и быстрым способом доставки действующего начала лекарственного препарата в организм. В пользу этого свидетельствуют данные исследования также с перекрестным дизайном, показавшего, что 30-минутная внутривенная инфузия 20 мг эзомепразола по своему антисекреторному действию и профилю подавления секреции не отличается от приема внутрь таблетки, содержащей 20 мг эзомепразола .

Нами было обнаружено нарастание антисекреторного действия обоих препаратов от 1 к 5 дню приема, однако, лишь в случае эзомепразола различия между 1 и 5 днем оказались достоверными (рис. 3). Это согласуется с данными предыдущих исследований, показавших, что при использовании эзомепразола в дозе 20 мг у лиц, неинфицированных HP, различия в проценте времени суток с рН>4 между 1 и 5 днем приема составляют около 40% . На 5-й день приема препаратов рабепразол 20 мг и эзомепразол 20 мг одинаково эффективно подавляли желудочную секрецию, поддерживая среднесуточные значения медианы рН>6 (табл. 1) и рН>4 на протяжении как минимум 80% процентов времени суток (табл. 2). Интересно отметить, что в работе, также сравнивавшей эффективность рабепразола и эзомепразола в дозе 20 мг, но у практически здоровых лиц, неинфицированных HP, на 5-й день среднее значение площади под кривой рН-граммы при использовании эзомепразола оказалась больше, чем при использовании рабепразола . В этом же исследовании средние значения медианы рН на 5 сутки составили 4,7 для рабепразола и 4,6 для эзомепразола, что значительно меньше полученных нами значений (табл. 1).

Наиболее интересные данные были получены нами при изучении показателей суточной рН-метрии на 7-й день исследования (сутки спустя после приема последней дозы препарата). Оказалось, что эзомепразол сутки спустя после последнего приема 20 мг в течение 6 дней продолжает оказывать антисекреторное действие и на 7 день, причем, если судить по значению медианы рН, то она оказывается достоверно больше по сравнению с рабепразолом (табл. 1). Очевидно, что столь большая длительность действия препарата связана с особенностями его фармакокинетики: большой площадью под кривой "концентрация-время" и ее увеличением при назначении повторных доз препарата. Если обратить внимание на графики, представляющие динамику медиан рН за весь период исследования (рис. 2), то видно, что антисекреторный эффект рабепразола быстро нарастает и столь же быстро уменьшается после отмены препарата (7-е сутки). Антисекреторный эффект эзомепразола в дозе 20 мг нарастает медленнее в течение первых суток, хотя в первые 6 ч он оказывается большим по сравнению с рабепразолом, вероятнее всего за счет лекарственной формы, достигает максимума к 5 дню и затем медленно уменьшается. Очевидно, что именно это свойство эзомепразола позволило использовать его в качестве терапии по требованию при ГЭРБ в дозе 20 мг в среднем 1 раз в три дня . Тем не менее, для инициального лечения ГЭРБ рекомендуют использовать стандартную дозировку эзомепразола 40 мг, поскольку она обладает еще большей площадью под кривой и, соответственно, еще более быстрым антисекреторным эффектом в первый день приема препарата .

ВЫВОДЫ

Таким образом, нами впервые изучено антисекреторное действие рабепразола и эзомепразола в дозе 20 мг у пациентов ГЭРБ, инфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, в исследовании с перекрестным дизайном. Нам удалось показать, что инфицированность HP усиливает антисекреторный эффект как рабепразола, так и эзомепразола. Оба препарата обеспечивают интенсивное подавление желудочной секреции с 1 дня приема, а максимум их действия наступает к 5 дню. Эзомепразол в дозе 20 мг обеспечивает лучший контроль за секрецией в первые 6 ч 1 дня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг, а также обладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием в течение суток после прекращения приема препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole // Clin. Pharmacokinet. 1996. Vol. 31. № 1. P. 9-28.

2. de Morals S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J. et at. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. № 22. P. 15419-15422.

3. Chang M., Tybring G., Dahl M.L. et at. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39. № 5. P. 511-518.

4. Yasuda S., Horai Y., Tomono Y. et al. Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton pump inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephenytoin 4-hydroxylation status // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 58. № 2. P. 143-154.

5. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. № 10. P. 1259-1266.

6. Bekkers C.H., Touw D.J., Lamers C.B., Geus W.P. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and acid-inhibitory effects of oral lansoprazole and omeprazole // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 54. № 5. P. 553.

7. Steinijans V.W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31-50.

8. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клин, фармакол. и тер. 2003. Т. 12 № 1. С. 32-37.

9. Ishizaki Т., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13 Suppl. 3. P. 27-36.

10. Abelo A., Andersson T.B., Antonsson M. et al. Stereo-selective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. 2000. Vol. 28. № 8. P. 966-972.

11. Nakamura T. Proton pump inhibitors: Tenatoprazole (TU-199) //Nippon. Rinsho. 2002. Vol. 60 Suppl. 2. P. 650-654.

12. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002. Vol. 54. № 10. P. 1271-1294.

13. Морозов С.В., Исаков В.А., Цодикова О.М. и др. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в Московской области // Гастроэнтерология. СПб. 2003. № 2-3. Р. 109-110.

14. Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation. Current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19 // Clin. Pharmacokinet. 1995. Vol. 29. № 3. P. 192-209.

15. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotypes // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. № 6. P. 793-803.

16. Lind Т., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole In patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Ibid. 2000. Vol.14. № 7. P. 861-867.

17. Verdu E.F., Armstrong D., Fraser R. et al. Effect of Helicobacter pylori status on intragastric pH during treatment with omeprazole // Gut. 1995. Vol. 36. № 4. P. 539-543.

18. Labenz J., Tillenburg В., Peitz U. et al. Helicobacter pylori augments the pH-increasing effect of omeprazole in patients with duodenal ulcer // Gastroenterology. 1996. Vol. 110. № 3. P. 725-732.

19. Gillen D., Wirz AA., Neithercut W.D. et al. Helicobacter pylori infection potentiates the inhibition of gastric acid secretion by omeprazole (see comments) // Gut. 1999. Vol. 44. № 4. P. 468-475.

20. Martinek J., Blum A.L., Stolte M. et al. Effects of pumaprazole (BY841), a novel reversible proton pump antagonist, and of omeprazole, on intragastric acidity before and after cure of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. № 1. P. 27-34.

21. Peters F.T., Kuipers E.J., Ganesh S. et al. The influence of Helicobacter pylori on oesophageal acid exposure in GERD during acid suppressive therapy // Ibid. 1999. Vol. 13. №7. P. 921-926.

22. Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects // Ibid. 2002. Vol. 16. № 7. P. 1301-1307.

23. Wilder-Smith C., Nilsson-Pieschl C., Lundgren M. et al. Esomeprazole 20 mg administered as a 30-minute infusion provides a similar acid control as oral administration in healthy subjects // Gut. 2003. Vol. 52. Suppl. 6. A125.

24. Andersson Т., Rohss K., Bredberg E., Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. № 10. P. 1563-1569.

25. Talley N.J., Venables T.L., Green J.R. et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol. 14. № 8. P. 857-863.

26. Dent J. Review article: pharmacology of esomeprazole and comparisons with omeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 17. Suppl. 1. P. 5-9.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) занимают лидирующее место в ряду препаратов для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой желудочной кислотопродукцией. В настоящее время эта фармакологическая группа включает омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол. Некоторые аспекты дискуссии относительно преимуществ того или иного ИПП нуждаются в освещении и осмыслении. Особенно остры споры вокруг омепразола и пантопразола, которые близки по своим фармакодинамическим характеристикам и клинической эффективности. Рассмотрим обсуждаемые различия в свете имеющихся сведений по клинической фармакологии этих препаратов.

Механизм действия ИПП

Механизм действия ИПП заключается в блокаде Н + /К + -АТФазы — фермента, ответственного за основной этап образования соляной кислоты (HCl). Необратимой (или длительной) блокадой энзима объясняется большая продолжительность основного фармакодинамического эффекта ИПП, значительно превышающая время нахождения этих препаратов в крови. ИПП являются производными бензимидазола и представляют собой пролекарства, то есть в идеале они образуют активную форму только в секреторных канальцах париетальных клеток, в просвет которых выступают участки молекул Н + /К + -АТФазы.

ИПП неустойчивы в кислой среде, вероятность их проникновения из полости желудка в секреторные канальцы париетальных клеток ничтожна, особенно по сравнению с транспортными возможностями микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка. По этой причине минимизация потерь при доставке неактивного вещества к обкладочной клетке ведет к повышению эффективности этих препаратов. Защита ИПП от HCl технически решается применением кишечнорастворимых лекарственных форм, обеспечивающих высвобождение действующего вещества в щелочной среде просвета тонкой кишки.

Активация молекул ИПП протекает с последовательным протонированием пиридинового и бензимидазольного колец, причем присоединение атома водорода к последнему возможно только в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток. При рассмотрении различий интенсивности основного фармакодинамического эффекта различных ИПП уделяют внимание значениям рКа их пиридиновых и бензимидазольных колец (соответственно, рКа1 и рКа2) (табл. 1). рКа — константа диссоциации, в данном случае определяется значениями рН, при которых протонируется половина молекул препарата: присоединяется Н+ к атому азота пиридинового (рКа1) и бензимидазольного (рКа2) колец. Процессы протонирования с незначительной скоростью идут и при рH > pKa, но при его снижении до уровня рКа протонируется половина молекул, а при рН < pKa присоединение ионов водорода значительно ускоряется. рКа1 колеблется от 3,83 (лансопразол и пантопразол) до 4,53 (рабепразол). Омепразол и эзомепазол имеют рКа1 = 4,06. Таким образом, находясь в кишечном содержимом с рН = 5,5, в крови и цитозоле париетальной клетки с рН = 7,4, молекулы ИПП находятся в неионизированной форме, поэтому свободно проникают через биологические мембраны, в том числе через мембраны секреторных канальцев париетальных клеток. Оказавшись в просвете канальцев, ИПП подвергаются воздействию сильнокислой среды с рН, равным 1,2-1,3, и ионизируются (протонируются), теряя способность обратного прохождения через мембрану, то есть создается своеобразная «ловушка» для ИПП с повышением их концентрации в просвете канальцев в 1000 раз, по сравнению с концентрацией в крови и цитозоле париетальной клетки . Исходя из указанных значений видно, что среди ИПП быстрее накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток препараты с более высокими значениями рКа1. Если сравнить омепразол и пантопразол, то можно заметить, что пантопразол заметно медленнее концентрируется в просвете канальцев, чем омепразол.

Накопление в просвете секреторного канальца ионизированного препарата как субстрата способствует ускорению второго этапа его активации. После ряда внутримолекулярных изменений протонируется атом азота бензимидазольного кольца. рКа2 значительно ниже, чем рКа1, и колеблется от 0,11 (пантопразол) до 0,79 (омепразол и эзомепразол). Лансопразол и рабепразол имеют рКа2 = 0,62. Чем выше значение pKa2, тем быстрее атом азота бензимидазольного кольца принимает протон. Таким образом, омепразол и эзомепразол превращаются в активную форму быстрее, чем пантопразол, тем самым получая возможность быстрее связаться с протонными помпами.

В результате двухэтапной активации (не упоминаются некоторые промежуточные внутримолекулярные перестройки) образуется тетрациклический сульфенамид и дериваты сульфеновой кислоты, способные образовывать дисульфидные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков CYS813 и CYS822 протонного насоса с блокадой конформационных переходов фермента и высвобождением молекул воды .

Возобновление кислотопродукции происходит за счет синтеза новых молекул фермента Н + /К + -АТФазы, поступления содержащихся в тубуловизикулах и недоступных действию препаратов «резервных» молекул, разрыва дисульфидных связей под действием эндогенного глутатиона.

Утверждается, что для пантопразола более медленное связывание с протонами имеет положительное значение. Быстро активируясь, омепразол связывает CYS813, в то время как при отсроченной активации пантопразол связывает также CYS822 до образования сульфеновой кислоты. Омепразол блокирует CYS822 лишь в незначительной степени. Связь ИПП с CYS822 резистентна действию эндогенного глутатиона . Однако любое различие химических свойств соединения мы сможем считать преимуществом лекарственного препарата лишь в том случае, если оно приведет к усилению интенсивности его основного фармакодинамического эффекта и повышению эффективности лечения с его применением. Да и имеет ли значение более прочная связь пантопразола с Н + /K + -АТФазой, если известно, что для любого современного ИПП она практически необратима, а восстановление кислотопродукции зависит не от ее диссоциации, а от скорости встраивания новых протонных помп в мембрану секреторных канальцев париетальных клеток.

Фармакокинетика

Сегодня также обсуждаются различия фармакокинетики ИПП. Так, например, одно из самых обсуждаемых различий омепразола и пантопразола заключается в более высокой и не изменяющейся при курсовом применении биодоступности пантопразола (77%), по сравнению с омепразолом (35% при однократном и 60% при курсовом применении). Логично было бы предположить, что, для достижения сходного антисекреторного эффекта, ИПП с большей биодоступностью должен применяться в меньших дозах. Но при этом в большинстве исследований доказана сравнимая клиническая эффективность 40 мг пантопразола с вдвое меньшей дозой омепразола — 20 мг.

Помимо этого, максимальная концентрация в плазме крови при приеме омепразола возникает примерно через 0,5-3,5 ч, при приеме пантопразола — через 2,0-3,0 ч, а при приеме, например, рабепразола время достижения максимальной концентрации колеблется от 2 до 5 ч . При этом более высокие значения данного параметра могут способствовать более позднему поступлению препарата к месту активации, и, наоборот, более короткое время достижения максимальной концентрации в плазме крови у омепразола теоретически свидетельствует о его более быстром поступлении в париетальную клетку.

Период полувыведения у рассматриваемых препаратов различается незначительно: 0,6-1,5 ч у омепразола и 0,9-1,2 ч у пантопразола. Из-за способности концентрироваться в секреторных канальцах без обратного проникновения в сосудистое русло зависимость фармакодинамики ИПП от фармакокинетики слабая, а продолжительность их основного фармакодинамического эффекта значительно превышает среднее время удержания препарата в крови.

Однако особенности фармакокинетики не могут быть самостоятельным аргументом в пользу какого-либо из ИПП, равно как и цвет его упаковки. Преимущества одного ИПП перед другим, если имеются, могут быть лишь обоснованы особенностями фармакокинетики, если последними обусловлена оптимизация его фармакодинамики и клинической эффективности. Демонстрирует ли фармакодинамические и клинические преимущества пантопразол перед омепразолом, будучи назначенным в одинаковых с ним дозах?

Фармакодинамика ИПП

При сравнении интенсивности основного фармакодинамического эффекта ИПП лучше говорить об одинаковых дозах препаратов. В публикациях часто приводится сравнение антисекреторного эффекта 20 мг одного ИПП с 40 мг другого, что искусственно формирует представление о препарате, используемом в двойной дозе как более фармакодинамически эффективном. При этом как пантопразол, так и омепразол могут применяться в дозе 40 мг/сут. В этой связи интересны результаты метаанализа, где систематизированы данные по среднесуточным значениям желудочного рН на фоне применения различных доз ИПП у разных категорий больных. И эти данные достоверно демонстрируют меньшую антисекреторную активность пантопразола, по сравнению с омепразолом: расчетный относительный потенциал антисекреторного эффекта, при сравнении с омепразолом (1,00), для пантопразола составляет всего 0,23 .

Таким образом, пантопразол, назначаемый в равных с омепразолом дозах, является менее активным ингибитором протонной помпы, и его более высокая и стабильная (одинаковая при одноразовом и курсовом применении) биодоступность — не аргумент в дискуссии о преимуществах данного препарата.

Клиническая эффективность

Известно, что скорость процессов репарации слизистых оболочек пищевода и желудка рН-зависима. Для заживления желудочного эпителия при язвенной болезни важной считается доля времени, в течение которого рН превышает 3. Терапия НПВС-гастропатии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) требует значений желудочного рН > 4 большую часть суток . Обеспечить эти уровни рН можно любыми ИПП, существуют различные национальные и международные руководства по их дозированию и пересчету дозы при замене. Например, Центр Всемирной Организации Здравоохранения по сотрудничеству в методологии статистических исследований лекарственных препаратов (The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) и Канадская ассоциация гастроэнтерологии считают эквивалентными для лечения ГЭРБ дозы 20 мг/сут омепразола и 40 мг/сут пантопразола (http://www.whocc.no/atcddd/) .

Опубликованы данные множества клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность применения различных доз омепразола и пантопразола у разных категорий больных. Так, в двух слепых, рандомизированных исследованиях доказана одинаковая клиническая эффективность 20 мг/сут омепразола и 40 мг/сут пантопразола, по результатам эндоскопического заживления дуоденальных язв за 2, 4 и 8 недель терапии .

По данным K. D. Bardhan и соавт. (1999), применение омепразола по 20 мг/сут и пантопразола по 40 мг/сут не демонстрирует статистически значимых различий по уровню заживления при эзофагите I степени (по классификации Савари-Миллера). Через 2 недели терапии пантопразолом и омепразолом симптомы ГЭРБ исчезли соответственно у 70% и 77%, через 4 недели — соответственно у 79% и 84%. Через 4 недели в группах больных, получавших пантопразол и омепразол, эрозии эпителизировались соответственно в 84% и 89% случаев, через 8 недель — соответственно в 90% и 95% случаев .

По данным мультицентрового двойного слепого сравнительного исследования, проведенного во Франции, омепразол 20 мг/сут и пантопразол по 40 мг/сут одинаково эффективны при лечении рефлюкс-эзофагита II и III степени (по классификации Савари-Миллера): по данным эндоскопического исследования, проведенного до и через 8 недель лечения, заживление эрозий произошло у 93% пациентов, получавших пантопразол, и 90% пациентов, получавших омепразол .

Критериями включения в метаанализ J. J. Caro и соавт. (2001) были эпителизация эрозий пищевода или ее отсутствие при лечении омепразолом (20 мг/сут) и пантопразолом (40 мг/сут) в течение 8 недель. Различий в уровне заживления не выявлено .

Эквивалентность 40 мг/сут омепразола и пантопразола при терапии рефлюкс-эзофагита II-III степени (по Савари-Миллеру) была продемонстрирована в рандомизированном, двойном слепом, в параллельных группах, мультицентровом исследовании, проведенном в Австрии, Германии, Португалии, Швейцарии и Нидерландах. Через 4 недели доля пациентов с зажившими эрозиями при применении омепразола составила 74,7%, а при применении пантопразола 77,4% .

Таким образом, опубликованные данные рандомизированных исследований доказывают одинаковую клиническую эффективность омепразола, назначаемого по 20 мг/сут, и пантопразола, назначаемого по 40 мг/сут, при лечении язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8-недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени (по Савари-Миллеру).

Метаболизм, лекарственные взаимодействия

Известно, что ингибиторы протонной помпы подвергаются биотрансформации в основном с помощью CYP2C19 и CYP3А4. Рабепразол в большей степени метаболизируется с участием неэнзиматических механизмов. Однако известно, что для некоторых изоферментов системы цитохрома Р-450, а также для ряда транспортных ферментов блокаторы Н + /К + -АТФазы являются ингибиторами, что имеет важнейшее значение для нашего представления о лекарственных взаимодействиях с участием препаратов данной фармакологической группы (табл. 2).

Так, в исследовании in vitro показано, что пантопразол в большей степени, чем омепразол, ингибирует CYP2C9 (Ki, соответственно, 6,5 ± 1,0 и 16,4 ± 3,0 мкМ) и CYP3A4 (Ki, соответственно, 21,9 ± 2,7 и 41,9 ± 5,9 мкМ) . Чем ниже значение константы ингибирования (Ki), тем выше ингибиторная активность препарата в отношении соответствующего изофермента. Субстратами CYP2C9 являются фенитоин, S-варфарин, толбутамид, лозартан, нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, диклофенак, пироксикам), ирбесартан, карведилол и т. д. . CYP3A4 — преобладающий изофермент цитохрома Р450 с наибольшим количеством субстратов, которыми являются амиодарон, амлодипин, аторвастатин, буспирон, верапамил, винкристин, гидрокортизон, дексаметазон, диазепам, дизопирамид, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, кларитромицин, ловастатин, лозартан, прогестерон, пропафенон, рифампицин, салметерол, симвастатин, фентанил, флуконазол, хинидин, циклоспорин, циметидин, эритромицин и т. д. Глибенкламид, амитриптилин, имипрамин являются субстратом и CYP2C9, и CYP3A4 .

Данные о лекарственных взаимодействиях ингибиторов протонной помпы и препаратов-субстратов тех или иных изоферментов цитохрома Р450 противоречивы: содержат противоположные выводы, ссылки на достаточно старые публикации и давно не обновлявшиеся базы данных. Различаются результаты исследований in vivo и in vitro. Обобщающие сведения о лекарственных взаимодействиях лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов протонной помпы, содержатся, например, в фармацевтической онлайн-энциклопедии www.drugs.com (США).

Наиболее часто сегодня обсуждаются аспекты взаимодействия ИПП с клопидогрелем. Клопидогрель является пролекарством. Его активные метаболиты образуются, в основном, с помощью CYP2C19, но также с помощью CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Ингибиторы протонной помпы часто назначаются совместно с клопидогрелем для профилактики повреждений слизистых оболочек и гастроинтестинального кровотечения. Однако показано, что все ИПП в большей или меньшей степени являются ингибиторами CYP2C19 и замедляют метаболическую активацию клопидогреля, ухудшая его антиагрегантные свойства (табл. 3) .

Чем ниже значение Ki ИПП, тем выше ингибиторная его активность в отношении CYP2C19. Тем не менее, анализ данных опубликованных исследований свидетельствует, что частота кардиоваскулярных событий на фоне клопидогреля не увеличивается в связи с совместным применением с ингибиторами протонной помпы .

Сегодня, хотя дискуссия относительно взаимодействий ИПП с клопидогрелем продолжается, руководства Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agencу, EMEA) и Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) рекомендуют избегать приема ИПП, если четких показаний нет, а в случае, если необходимо, применять пантопразол, который является слабым ингибитором CYP2C19 .

В метаболизме бензодиазепинов участвуют множество изоферментов цитохрома Р450. Например, биотрансформация диазепама осуществляется с помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6, CYPCYP2C8, CYP2C9 . Современных данных недостаточно для сравнительной оценки потенциала взаимодействия омепразола и пантопразола с представителями этой фармакологической группы.

Пути биотрансформации правовращающего и левовращающего изомеров варфарина различны. S-энантиомер, который активнее R-варфарина в 5 раз, метаболизируется, в основном, с помощью CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется с помощью CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 . Ингибиторы протонной помпы могут изменять активность CYP2C19 и CYP3A4, однако значение этого фактора для взаимодействия варфарина с омепразолом или пантопразолом все еще нуждается в анализе.

Таким образом, сегодня на основании уточненных данных о лекарственных взаимодействиях можно говорить о преимуществе пантопразола перед омепразолом лишь при их совместном применении с клопидогрелем или циталопрамом.

Нежелательные лекарственные реакции

На основании опубликованных данных по безопасности ингибиторов протонной помпы был проведен анализ по видам и распространенности нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Для омепразола и пантопразола названы как одинаковые НЛР (головокружение, головная боль, астения, кожная сыпь, боль в животе, запоры, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, кашель, перелом шейки бедренной кости, рабдомиолиз), так и встречающиеся только у одного из препаратов (хотя связь с применением только одного из сравниваемых ИПП не доказана). При применении омепразола описаны гепатотоксичность, панкреатит, интерстициальный нефрит, лихорадка (частота НЛР не уточняется), при применении пантопразола — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, тромбоцитопения (частота НЛР не уточняется); с частотой более 1% возникают гастроэнтерит, инфекции мочеполового тракта, артралгия, боль в спине, диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром .

Заключение

Омепразол — эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции.

Пантопразол — ингибитор протонной помпы, обладающий, по сравнению с омепразолом, большей биодоступностью, но меньшей антисекреторной активностью и клинической эффективностью при лечении язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8-недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени по Савари-Миллеру (эквивалентны суточные дозы 20 мг омепразола и 40 мг пантопразола).

Из двух ингибиторов протонной помпы пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелем или циталопрамом.

Литература

  1. Kromer W., Kruger U., Huber R. et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates // Pharmacology. 1998, Feb; 56 (2): 57-70.
  2. Kusano M., Kuribayashi S., Kawamura O., Shimoyama Y. et al. A Review of the Management of Gastric Acid-Related Diseases: Focus on Rabeprazole. Clinical Medicine Insights // Gastroenterology. 2011: 3, 31-343.
  3. Roche V. F. The Chemically Elegant Proton Pump Inhibitors // American Journal of Pharmaceutical Education. 2006; 70 (5), Article 101. Р. 1-11.
  4. Shin J. M., Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008, Dec; 10 (6): 528-534.
  5. Bell N. J., Burget D., Howden C. W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastrooesophageal reflux disease // Digestion. 1992; 51 (Suppl 1): 59-67.
  6. Katashima M., Yamanoto K., Tokuma Y., Hata T. et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur J Drug Metab Pharmacokin. 1998; 23: 19-26.
  7. Leonard M. Cleveland Clinic; 3 Huber R, Kohl B, Sachs G. et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9: 363-378.
  8. Bell N. J., Hunt R. H. Role of gastric acid suppression in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 1992; 33: 118-124.
  9. Burget D. W., Chiverton S. G., Hunt R. H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990; 99: 345-351.
  10. Holloway R. H., Dent J., Narielvala F., Mackinnon A. M. Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis // Gut. 1996; 38: 649-654.
  11. Johansson K. E., Ask P., Boeryd B., Fransson S. G. et al. Oesophagitis, signs of reflux, and gastric acid secretion in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1986; 21: 837-847.
  12. Laine L., Bombardier C., Hawkey C. J. et al. Stratifying the risk of NSAIDrelated upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis // Gastroenterology. 2002, Oct; 123 (4): z1006-1012.
  13. Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U., Klotz U., Meineke I. et al. Relative potency of proton-pump inhibitors — comparison of effects on intragastric pH // Eur J Clin Pharmacol. 2009, 65: 19-31.
  14. Armstrong D., Marshall J. K., Chiba N., Enns R. et al. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults — update 2004 // Can J Gastroenterol. 2005; 19: 15-35.
  15. Rehner M., Rohner H. G., Schepp W. Comparison of pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute duodenal ulceration — a multicentre study // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9 (4): 411-416.
  16. Witzel L., Gutz H., Huttemann W., Schepp W. Pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute gastric ulcers // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9 (1): 19-24.
  17. Bardhan K. D., van Rensburg C., Gatz G. Comparison of pantoprazole (Panto) 20 mg versus omeprazole (Ome) 20 mg in patients with mild gastroesophageal reflux disease (GERD) (abstract) // Can J Gastroenterol. 1999; 13 (suppl B): 154 B.
  18. Vicari F., Belin J., Marek L. Pantoprazole 40 mg Versus Omeprazole 20 mg in the Treatment of Reflux Oesophagitis: Results of a French Multicentric Double-blind Comparative Trial // Acta Endoscopica. 1998; 28: 451-456.
  19. Caro J. J., Salas M., Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with the newer proton pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials // Clin Ther. 2001; 23: 998-10-17.
  20. Korner T., Schutze K., van Leendert R. J. M., Fumagalli I. et. al. Comparable Efficacy of Pantoprazole and Omeprazole in Patients with Moderate to Severe Reflux Esophagitis Results of a Multinational Study // Digestion. 2003; 67: 6-13.
  21. Li X., Andersson T. B., Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities // Drug Metab Dispos. 2004; 32 (8): 821-827.
  22. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие / Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 248 с.: ил.
  23. Bhasker C. R., Miners J. O., Coulter S. et al. Allelic and functional variability of cyto-chrome P4502C9 // Pharmacogenetics. 1997; 7: 51-58.
  24. Steward D. J., Haining R. L., Henne K. R. et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 // Pharmacogenetics. 1997; 7: 361-367.
  25. Hulot J. S., Bura A., Villard E. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006; 108: 2244-2447.
  26. Umemura K., Furuta T., Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjects // J Thromb Haemost. 2008; 6: 1439-1441.
  27. O’Donoghue M. L., Braunwald E., Antman E. M. et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: An analysis of two randomized trials // Lancet. 2009, 9/19; 374 (9694): 989-997.
  28. Stanek E. J., Aubert R. E., Flockhart D. A., Kreutz R. P. et al. A national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: The clopidogrel Medco outcomes study // SCAI Scientific sessions. 2009. May, 6, 2009.
  29. Tan V. P., Yan B. P., Hunt R. H., Wong B. C. Y. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: The case for watchful waiting // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 1342-1347.
  30. European Medicines Agency. Public statement: interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors . London: EMA; 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf .
  31. US Food and Drug Administration (FDA). Reminder to avoid concominant use of plavix (clopidogrel) and omeprazole . Maryland: FDA; 2010. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm231161.htm .
  32. Shou M., Mei Q., Michael W., Ettore M. W., Dai R. et al. Sigmoidal kinetic model for two co-operative substrate-binding sites in a cytochrome P450 3 A4 active site: an example of the metabolism of diazepam and its derivatives // Biochem J. 1999; 340: 845-853.
  33. Therapeutic Class Review Proton Pump Inhibitors Single Entity Agents. Department of Vermont Health Access. 2010. 53 p.

С. Ю. Сереброва, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

«Эзомепразол» - лекарственное средство, принадлежащее к органотропным желудочно-кишечным медикаментам. Препарат оказывает противоязвенное действие и представляет собой ингибитор протонного насоса.

Состав, форма выпуска препарата «Эзомепразол»

Лекарство выпускается в форме таблеток с дозировкой 20 и 40 мг активного компонента эзомепразола, а также в форме порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций (флакон объемом 40 мг). Таблетки покрыты оболочкой, растворение которой происходит в кишечнике.

Фармакологическое действие препарата «Эзомепразола»

Что собой представляет препарат «Эзомепразол»? Инструкция по применению показывает, что это противоязвенное средство, которое, будучи принимает активную форму после попадания в желудок. «Эзомепразол» тормозит действие фермента H + -K + -АТФазы, а также секрецию соляной кислоты (стимулированную, базальную). Необходимое действие происходит через час после употребления препарата. Когда прием «Эзомепразола» производится ежедневно, на протяжении пяти дней, при этом допустимая дневная доза - 20 мг, после стимуляции пентагастрином максимальный уровень существенно снижается (примерно на 90 %).

Фармакокинетика

«Эзомепразол» инструкция по применению представляет как препарат, который, проникая внутрь организма, быстро и хорошо всасывается, связывается с белками практически на 100 % (97 %). Биодоступность увеличивается при повторном использовании препарата с 64 до 89 %. Медикамент принимает форму метаболитов и выводится из организма в основном с мочой, незначительная его часть присутствует в кале.

Показания к применению препарата «Эзомепразол»

«Эзомепразол», аналоги назначают пациентам с для лечения и профилактики обострений. Данное средство применяется в комплексной терапии язвы ДПК или желудка, для профилактики болезни, возникшей вследствие приема НПВС.

Препарат используют при пептической язве, когда поражаются двенадцатиперстная кишка или желудок. Его можно применять пациентам, у которых был вылечен эзофагит, при длительной профилактике рецидивов. Допустимо совместное применение с антибактериальными препаратами средства «Эзомепразол». Таблетки и раствор для инъекций в составе комплексной терапии в данном случае позволяют уничтожить хеликобактер пилори.

Противопоказания к приему препарата «Эзомепразол»

Противопоказания включают возраст менее двенадцати лет, повышенную чувствительность к эзомепразолу, период грудного вскармливания. Последствия лечения препаратом во время беременности не установлены.

Применение лекарства

Лекарственное средство используется в дневной дозе 20-40 мг. Продолжительность терапии определяется показаниями, схемой лечения и эффективностью приема медикамента «Эзомепразол». Таблетки и раствор при тяжело протекающей почечной недостаточности используют в максимальной дозе 20 мг.

Лечат на протяжении четырех недель с использованием суточной дозы 40 мг. При длительной профилактике рецидивов, основанной на приеме средства пациентами, у которых был вылечен эзофагит, дневная доза устанавливается в пределах 20 мг.

При направленном на устранение основных симптомов болезни, принимают 20 мг средства «Эзомепразол». Препараты в форме таблеток и порошка используют для уничтожения H. Pylori, когда присутствует связь с язвой ДПК, в составе комбинированной терапии - «Эзомепразол» (20 мг), «Кларитромицин (500 мг), «Амоксициллин» (1 г). Все лекарства принимают дважды в сутки.

Язвы желудка, вызванные применением НПВС, рекомендуют лечить 20 мг «Эзомепразола» в сутки. Необходимая доза всегда назначается врачом с учетом состояния здоровья пациента, болезни, тяжести ее протекания и других важных факторов.

Побочные эффекты препарата «Эзомепразол»

Пациенты, которые долго принимают подобные препараты, более подвержены формированию железистых кист в желудке, чем другие больные. Из частых негативных проявлений организма в период лечения средством «Эзомепразол» инструкция по применению выделяет головную боль и некоторые негативные реакции со стороны ЖКТ, а именно: запор, метеоризм, диарею, тошноту с рвотой, наличие болевых ощущений в животе. К более редким побочным явлениям относятся пересыхание слизистой ротовой полости, головокружение, крапивница, кожный зуд, дерматит. Возможны и другие реакции, поэтому лечение должно выполняться строго под наблюдением специалиста.

Передозировка сопровождается общей слабостью, усиленным проявлением побочных действий, в том числе со стороны ЖКТ. В таких случаях лечение выполняется путем устранения симптомов передозировки и поддерживающей терапии. Диализ практически не оказывает необходимого эффекта, антидотов не существует.

Особые указания

Беременным женщинам «Эзомепразол», аналоги назначают с особой осторожностью. Лечение в период беременности стоит производить под наблюдением врача. Беременным женщинам препарат назначают только в тех случаях, когда положительное воздействие для их организма существенно превышает возможный вред для будущего ребенка. Достоверных данных о влиянии лекарственного средства на эмбрион пока что нет, по возможности стоит избегать лечения этим медикаментом. Использовать препарат «Эзомепразол» при кормлении ребенка грудью запрещено.

При нарушениях работы печени превышение установленной дозы является опасным для здоровья (в том случае, если эти нарушения тяжелые).

Когда у больного отмечаются сигнальные симптомы, такие как гематемезис, дисфагия, тошнота, существенное снижение массы тела, в период лечения «Эзомепразолом» с целью устранения язвы или вследствие приема препарата при подозрении на наличие данного заболевания, следует исключить злокачественность. Для выявления новообразований злокачественного характера необходимо провести соответствующее исследование.

Пациентам, у которых имеется недостаточность сахаразы-изомальтазы, непереносимость фруктозы наследственного характера, запрещено назначать «Эзомепразол», синонимы.

Взаимодействие «Эзомепразола» с другими лекарственными средствами

При одновременном использовании препарата с «Циталопрамом», «Кломипрамином», «Имипрамином» возможно усиленное действие этих средств, повышение уровня активного вещества в крови. При использовании совместно с «Эзомепразолом» снижается эффективность «Кетоконазола», «Итраконазола», ухудшается их всасывание.

При совмещении «Эзомепразола» с «Атазанавиром» отмечается значительное снижение экспозиции этого медикамента. «Эзомепразол» инструкция по применению не рекомендует использовать одновременно с «Фенитоином», «Кломипрамином», «Имипрамином» и такими лекарственными средствами, как «Циталопрам», «Диазепам», «Нелфинавир» и «Атазанавир». Уровень этих препаратов в крови способен повыситься, поэтому может возникнуть потребность в снижении их дозы. Сопутствующее использование «Эзомепразола» и средства «Кларитромицин» приводит к существенному изменению экспозиции «Эзомепразола», происходит ее увеличение, связанное с угнетением метаболизма этого лекарственного средства. Перед применением следует тщательно изучить инструкию к препарату и проконсультироваться со специалистом.

Стоимость препарата, отзывы о препарате «Эзомепразол»

Лекарство в основном приобретают в форме таблеток. В аптеках «Эзомепразол» можно найти под торговыми названиями «Нексиум» и «Эманера». При покупке препарата «Эзомепразол» цена зависит от дозы активного вещества в его составе. Стоимость лекарства с дозировкой 20 мг («Эманера») составляет примерно 500 руб. за 28 таблеток и определяется производителем. Медикамент с дозой действующего компонента 40 мг («Нексиум», 28 таблеток) можно приобрести за 3000 руб.

«Эзомепразол» отзывы имеет в основном положительные. В них отмечается свойство препарата тормозить секрецию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную. Лекарственное средство показало высокую эффективность при лечении состояний, которые соответствуют показаниям, указанным в инструкции. В период терапии этим средством присутствует незначительная вероятность появления побочных действий. Не всем легко удается найти препарат в аптеках, некоторым пациентам, которым назначили «Эзомепразол», цена кажется высокой.

Те, кто принимал лекарство по назначению врача после точного определения диагноза и в рекомендованной дозе, отмечают существенное улучшение самочувствия. Как показывают отзывы, «Нексиум» более популярен среди пациентов, чем «Эманера». При язве желудка «Нексиум» обеспечивает появление необходимого результата примерно через один месяц с момента начала терапии. Улучшение состояния может наблюдаться через 1,5 недели лечения. Побочные эффекты возникают очень редко. Препарат «Нексиум» действенный, он помогает при устранении состояний, указанных в инструкции. Чтобы результат был положительным, нужно выполнить весь курс и полностью придерживаться рекомендаций врача.

Аналоги «Эзомепразола»

Из аналогов препарата можно выделить следующие варианты:

  • «Омепразол» - его также называют «Лосек», «Омез», «Ультоп»;
  • «Рабепразол» - препарат известен под названиями «Онтайм», «Зульбекс», «Нофлюкс», «Париет», «Хайрабезол»;
  • «Пантопразол» («Санпраз», «Контролок», «Нольпаза»);
  • «Лансопразол» («Ланцит», «Ланзоптол»).

Все указанные лекарственные средства обладают схожим действием, но отличаются друг от друга по своей стоимости.

Сравним «Эзомепразол» и «Омепразол». Отличия этих лекарственных средств очевидны. «Эзомепразол» представляет собой изомер «Омепразола». Этот препарат, исходя из данных медицинской литературы, имеет существенное преимущество, но действие медикаментов схожее. «Омепразол» является лекарственным средством базового значения с наличием большого количества побочных явлений. Если рассматривать свойства «Эзомепразола», препарат представлен как улучшенный вариант «Омепразола», цена которого привлекает многих пациентов. Однако «Эзомепразол» реже вызывает нежелательные реакции организма, поэтому его приобретение считается более выгодным, чем приобретение «Омепразола».

«Рабепразол» и «Эзомепразол» обладают схожим химическим составом, ими лечат одинаковые болезни. Но специалисты считают, что некоторые заболевания, например гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, «Рабепразол» устраняет более эффективно, он лучше убирает симптомы, способствует быстрому восстановлению работы пищевода. Отсутствие положительного эффекта при лечении «Эзомепразолом» может быть связано с индивидуальными особенностями организма.

При необходимости подобрать аналог следует посоветоваться с врачом. Относитесь внимательнее к своему здоровью и вовремя проходите обследование, тогда и выздоровление будет более быстрым, и удастся избежать многих осложнений.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), представителем которых является Рабепразол, широко используются в гастроэнтерологии в составе комплексной терапии кислотозависимых патологий пищеварительного тракта. Многие препараты на основе описываемого активного компонента стоят существенно дороже, чем ИПП, применявшиеся до него, при этом их эффективность не всегда выше, что дает повод использовать аналоги Рабепразола.

Рабепразол

Рабепразол – лекарственный препарат, подавляющий выделение кислоты в желудке, понижающий . Выпускается разными производителями в форме таблеток или капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой с содержанием рабепразола 10 или 20 мг.

Пантопразол

Важно! Подбирать аналог нужно только совместно с врачом, так как пациент не в состоянии учесть течение заболевания. Нет лучшего или худшего препарата, а есть подходящий и неподходящий для лечения конкретной кислотозависимой болезни у определенного пациента.

Сравнение препаратов

Препараты, которыми можно заменить Рабепразол, существенно отличаются по цене. Именно этот фактор часто становится решающим для пациентов при выборе средства лечения, особенно если врачом рекомендован длительный прием. В таблице ниже приведены примерные цены аналогов из группы ИПП.

Название Дозировка/количество в упаковке Цена, руб.
Полные аналоги
Рабепразол-СЗ 20 мг/28 капсул 440
Париет 20 мг/28 таблеток 3860
Зульбекс 20 мг/28 капсул 1470
Хайрабезол 20 мг/30 капсул 850
Рабелок 20 мг/14 таблеток 530
Рабиет 20 мг/28 капсул 680
Онтайм 20 мг/20 таблеток 1170
Берета 20 мг/14 таблеток 500
Разо 20 мг/30 таблеток 475
Аналоги из группы ИПП
Омез 40 мг/28 капсул 280
Гастрозол 20 мг/14 капсул 100
Омепразол 20 мг/30 капсул 40
Омегаст 20 мг/14 капсул 130
Эзомепразол 20 мг/28 таблеток 430
Пантопразол 20 мг/28 таблеток 280
Эпикур 30 мг/14 капсул 380
Панум 40 мг/20 таблеток 290
Кросацид 20 мг/28 таблеток 220
Санпраз 40 мг/30 таблеток 550
Ланцид 30 мг/30 таблеток 390
Лосек 20 мг/28 таблеток 650
Эманера 40 мг/28 капсул 670
Нексиум 40 мг/28 таблеток 480
Ортанол 40 мг/28 капсул 400
Ультоп 40 мг/28 капсул 480
Нольпаза 40 мг/28 таблеток 450
Котролок 40 мг/28 таблеток 630

Инструкция по применению

Таблетку следует проглатывать целиком, ее нельзя измельчать или разжевывать. Предпочтительное время приема – утренние часы. В ходе исследований было установлено, что прием пищи и время суток не влияют на активность лекарственного препарата.

Как назначается антисекреторные средство:

  • При язвенной болезни Рабепразол рекомендуется принимать по таблетке (20 мг) однократно в сутки. Оптимальная длительность лечения – 4-6 недель. При необходимости курс терапии может быть продлен врачом еще на 4-6 недель.
  • В случае гастроэзофагеальной рефлюксной болезни препарат назначается по 1 таблетке один раз в день независимо от приема пищи. Срок лечения в среднем составляет 4-8 недель.
  • Если у пациента была обнаружена H. Pylori, Рабепразол, входящий в эрадикационную схему, принимается дважды в сутки по 20 мг (1 таблетка). Длительность такой терапии составляет 7-14 дней.

Детям лекарственное средство разрешено только с 12 лет, дозировка та же. Раюепразол-С3 имеет аналогичную инструкцию по применению.