Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

• После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

  После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

  Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови - более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс - в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой.

  Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

  Препараты	Биодоступность, %	Максимальная концентрация	Связывание с белками плазмы, %	Продолжительность действия, ч	Период полувыведения, ч	Экскреция с мочой, %	Экскреция с желчью, %
  Зафирлукаст	75	3	99	12	10	10	89
  Монтелукаст
  обычные табл.	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  жевательные табл.	73	2

Селективные антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены - биологически активные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы. Смесь ЛТС 4 , ЛТD 4 и ЛТЕ 4 известна как медленно реагирующая субстанция анафилаксии, она вызывает в частности отёк слизистой оболочки дыхательных путей, спазм ГМК бронхов, изменение секреции слизи, инфильтрацию слизистой и подслизистого слоя. Препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы и за счёт этого препятствуют возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Устраняют бронхоспазм, уменьшают проницаемость сосудов, препятствуя развитию отёка и притоку эозинофилов к лёгким, выделению бронхиального секрета. Стойкий клинический эффект возникает через неделю от момента начала терапии.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Не предназначены для купирования бронхоспазма.

Мембраностабилизирующие средства. Классификация

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамина из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. Препараты этой группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты. Кроме того, данные препараты повышают активность в-адренорецепторов. Препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, активация которых увеличивает транспорт хлора в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов), вызывая её гиперполяризацию, необходимую для поступления кальция. Эти препараты ликвидируют отёк слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Побочные эффекты.

Бронхоспазм, возникает при ингаляции порошка. Для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры.

Аллергические реакции. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью;

эффективностью для лечения и аллергической и неаллергической астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

имеет отчётливую стероидсберегающую активность. Постоянный приём данного препарата в течение 2-3 месяцев существенно снижает потребность в ингаляционных стероидах;

препарат обычно назначают 2-3 раза в день.

Кроме того, данные препараты применяют при аллергическом (реже - вазомоторном) рините, конъюнктивите, пищевой аллергии и неспецифическом язвенном колите (в последнем случае их принимают внутрь, предварительно вынув из капсулы и разведя водой). Существуют специальные лекарственные формы кромогликата натрия для лечения аллергических ринитов - ломузол (капли в нос), ринакром и недокромила - тиларин. Конъюнктивитов - оптикром и тилавист (недокромил), а также эффективная форма кромогликата для лечения пищевой аллергии - налкром. В офтальмологии применяется также лодоксамид, новый стабилизатор мембран тучных клеток.

Кетотифен.

Кроме того, он способен блокировать гистаминовые Н 1 -рецепторы, поэтому оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Побочные эффекты: сонливость, атаксия, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела. Применяется для предупреждения приступов атопической БА, отчётливый терапевтический эффект возникает через 10-12 недель постоянного приёма. Кроме того, применяют при сезонном рините, конъюнктивите, экземе и пищевой аллергии.

Глюкокортикоиды.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с тем, что они, проникая внутрь клетки, взаимодействуют со специфическими рецепторами в её цитоплазме. Образовавшийся комплекс (рецептор-стероид) проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, влияет на синтез клеточных белков. В лейкоцитах ГКС индуцируют биосинтез специальных белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А 2 . Синтез ПГ, ФАТ и ЛТ, играющих ключевую роль в развитии воспаления, при этом значительно уменьшается. ГКС ограничивают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, стабилизируют мембраны тучных клеток, снижают высвобождение гистамина. ГКС потенцируют действие в-агонистов на в-рецепторы. ГКС снижают количество циркулирующих в крови Т-лимфоцитов. При местном применении суживают мелкие сосуды, тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых бронхов, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей. Они предотвращают инфильтрирование повреждённых аллергическим процессом тканей клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги). При БА ГКС обеспечивают противоотёчный эффект, предупреждают бронхоспазм и снижают продукцию вязкой мокроты.

кандидоз ротовой полости. Необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при первых признаках кандидоза - нистатин;

аллергия кожи век и носа, появление розовых угрей (эти явления можно предотвратить умыванием после ингаляции);

обострение гастрита, язвенной болезни.

Ингаляционные препараты ГКС не дают быстрого эффекта, поэтому их применяют только для профилактики приступов. Беклометазон и будесонид применяют местно на слизистую оболочку полости носа также при аллергическом и вазомоторном рините. Они также эффективны при медикаментозном рините (Privinismus), возникающем после длительного (более 2-х недель) использования альфа-адреномиметиков (галазолина, нафазолина и т.д.).

Тактика назначения препаратов для поддерживающего лечения БА. Во всём мире для лечения астмы используется ступенчатая стратегия, включающая длительное противовоспалительное лечение и контроль обострений. Современное лечение основано на остановке воспалительного каскада с помощью ингаляционных кортикостероидов. В качестве терапии второй линии могут использоваться агонисты в 2 -адренорецепторов длительного действия, теофиллин и антагонисты лейкотриенов. Лечение должно осуществляться на фоне максимальной элиминации потенциальных триггер-факторов.

Кортикостероиды.

Это наиболее мощные противовоспалительные препараты для лечения астмы. Препараты характеризуются большим терапевтическим индексом. Они являются наиболее привлекательной формой профилактики астмы с точки зрения стоимость/эффективность. Для обеспечения оптимального контроля начинают с относительно высокой дозы, назначаемой в течение 4-8 недель. После этого начинают постепенно снижать дозу до выявления минимальной эффективной поддерживающей дозы. Раннее назначение ГКС может предотвратить развитие фиброза бронхов из-за неконтролируемого воспаления. Регулярное применение ингаляционных ГКС предотвращает обострение астмы и снижает скорость ухудшения функции лёгких. Основные сомнения по поводу ингаляционных ГКС связаны с системными побочными эффектами, которые включают адреналовую (надпочечниковую) супрессию, остеопороз, нарушения роста, катаракту, повышение внутриглазного давления.

Ингаляции.

При ингаляционном пути введения препараты действуют преимущественно местно и поэтому эффективны в меньших дозах и вызывают более быстрый эффект, чем при пероральном применении. Кроме того при ингаляционном применении препараты практически не вызывают системных побочных эффектов. При ингаляции только 10% от введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей. Остальная часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь, выводится с фекалиями.

При вдыхании аэрозолей ГКС 10-20% их поступает непосредственно в лёгкие, основное количество проглатывается, и, не оказывая резорбтивного действия (биодоступность составляет 10%) подвергается биотрансформации в печени. Лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Нерегулярное применение бронходилататоров. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости (до 1 раза в день ежедневно). При ингаляциях чаще 1 раза в сутки (или ночных симптомах) следует перейти к ступени 2, предварительно проверив, выполняет ли пациент рекомендации врача и правильно ли использует ингалятор.

Ступень 2. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) или недокромил. Для достижения контроля симптомов БА в начале терапии используют высокие дозы ГКС (до 800 мкг).

Ступень 3. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в высоких дозах (800 - 2000 мкг 2 раза в день) или ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) + адреностимуляторы длительного действия.

Ступень 4. Сочетание высоких доз ГКС с регулярным приёмом бронходилататоров (ингаляционные и пероральные адреномиметики длительного действия, ипратропий) + недокромил.

Ступень 5. Регулярный приём ГКС перорально. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости.

Переход на ступень вниз. Каждые 3-6 месяцев необходимо пересматривать схему лечения. При стабилизации состояния пациента возможно снижение интенсивности поддерживающей терапии. Уменьшать объём терапии следует постепенно.

Бронхиальная астма характеризуется приступами удушья и тяжёлым свистящим дыханием вследствие обструкции крупных и мелких бронхов. При БА реакция бронхов на многие стимулы (иммунологические и психологические, инфекция, физическое раздражение и физическая нагрузка) усилена. Медиаторы воспаления высвобождаются главным образом из тучных клеток. Некоторые из них находятся в клетках в виде гранул (гистамин), другие образуются после активации тучных клеток, например брадикинин и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при участии липооксигеназы. Во время приступов сокращаются мышцы бронхов, возможно развитие отёка их слизистой оболочки, что ещё больше затрудняет дыхание, сгущается секрет бронхиальных желёз, в результате чего может наступить обструкция бронхов. Образование слизистой пробки затрудняет проникновение бронхорасширяющих веществ при их ингаляции и служит причиной развития дыхательной недостаточности.

• - астма, вызываемая специфическими аллергическими реакциями (экзогенная астма). Наиболее широко распространена так называемая экзогенная БА. Она встречается у лиц с аллергией на антигены, содержащиеся во вдыхаемом воздухе. При этом типе заболевания очень важно избегать контакта с аллергеном, клинически оправдана гипосенсибилизация, проводимая наряду с медикаментозным лечением.
• - астма, не связанная с аллергией. У части больных генез приступов БА не установлен. Отсутствует их чёткая связь с аллергеном.
• - астма, вызванная физической нагрузкой. У некоторых больных приступы удушья развиваются регулярно после нескольких минут физической нагрузки.
• - астма, вызванная хроническим обструктивным заболеванием лёгких.

Астма характеризуется повышенной реактивностью трахеи и бронхов в ответ на различные стимулы и сужением дыхательных путей, проходящим либо спонтанно, либо под действием терапии. Клиническими проявлениями астмы являются повторные эпизодические приступы кашля, одышки, ощущения нехватки воздуха и хрипы. В основе патогенеза астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отёк слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих изменений бронхоспазм является наиболее легко обратимым современными методами терапии, в то время как отёк слизистой и клеточная инфильтрация требуют продолжительного лечения противовоспалительными средствами (ингибиторы дегрануляции тучных клеток и кортикостероиды). По классической иммунологической модели, БА - это заболевание, в развитии которого основную роль играет связывание антител (Ig E) с тучными клетками слизистой оболочки дыхательных путей. При повторных контактах с антигеном его взаимодействие с антителом происходит на поверхности тучных клеток и запускает процессы высвобождения уже синтезированных медиаторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а также синтез и высвобождение новых медиаторов. В их число входят гистамин, лейкотриены С 4 и D 4 , простагландин D 2 , факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов. Путём диффузии медиаторы проникают вглубь стенки дыхательных путей и вызывают спазм гладких мышц, отёк, клеточную инфильтрацию, изменяют секрецию слизи. Астматический бронхоспазм возникает вследствие высвобождения медиаторов и завышенной реакции на их эффекты.

Кромолин натрий эффективен только при профилактическом применении. Он эффективно предотвращает антигенспровоцированную астму и астму физической нагрузки. Его постоянное применение позволяет снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако он не оказывает влияния на тонус гладкой мышцы и не снимает бронхоспазм.

Фармакодинамика. Кромолин предотвращает высвобождение гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных клеток бронхолёгочного аппарата путём блокирования трансмембранного тока кальция, вызванного взаимодействием Ig E и антигена на поверхности тучной клетки.

Препарат более эффективен у молодых пациентов с экзогенной астмой.

БА - хроническое рецидивирующее заболевание, основным и обязательным патогенетическим условием которого является патологически изменённая реактивность бронхиального дерева, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими (в том числе врождёнными) механизмами, а главным симптомом - приступ удушья или астматическое состояние вследствие диффузного бронхоспазма, дискринии и отёка слизистой оболочки бронхов. Вызывать изменение реактивности (гиперреактивность) бронхов могут инфекционные аллергены (пылевые, пыльцевые, пищевые, медикаментозные), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, грибы), механические и химические раздражители (металлическая, хлопковая, силикатная, табачная пыль, пары кислот, щелочей), физические и метеорологические факторы (изменение температуры, влажности, барометрического давления), нервно-психические факторы (стрессовые ситуации).

У больных бронхиальной астмой удушье носит экспираторный характер, беспокоит обычно по ночам, особенно при тяжёлых формах заболевания. В случае средней тяжести болезни приступы возникают под утро, или утром, когда больной встаёт с постели. При приступе удушья больные стараются сохранить состояние покоя, избегают лишних движений, принимают удобное положение, используют упор на верхние конечности. Таким образом больные фиксируют плечевой пояс и получают возможность привести в действие все вспомогательные мышцы дыхания.

Прокинетические (стим. эвакуацию): метоклопрамид, цизаприд

Ослабляющие моторику: м-холиноблокаторы, атропин; спазмолитики миотропного действия: папаверин, дротаверин

Монтелукаст: механизм действия, показания к применению.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Механизм действия

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

Фенотерол: механизм токолитического действия, показания к применению, побочные эффекты.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства 1 ), относятся препараты, стимулирую­щие B 2 -адренорецепторы матки, - фенотерол, сальбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением р-адреноре­цепторов разной локализации, и некоторая стимуляция р-адренорецепторов (правда, значительно менее выраженная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковремен-нее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% проис­ходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15% - пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.

Низкомолекулярные гепарины: препараты, механизм антикоагулянтного действия, показания к применению, сравнительная характеристика стандартного гепарина и низкомолекулярных гепаринов.

Низкомолекулярные гепарины (низкомолекулярные фрагмен-тыгепарина) - надропарин (фраксипарин), дальтепарин, эноксапа-рин (клексан) снижают активность фактора Ха (нарушают превращение протромбина в тромбин) и мало влияют на активность тромбина. По сравнению с гепарином действуют более продолжительно и в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и геморрагии.

Препараты вводят под кожу 1-2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат (1мг протамина сульфата нейтрализует 80-100 ЕД гепарина).

Ибупрофен: механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты.

Ибупрофен (бруфен, нуро-фен) - одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3-4 раза в день.

обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 62). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I.

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е 2 и 1 2 , которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-на F 2 a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е 2 (при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е 2 , который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества - иистеиииловые лейкотриены (("4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов "иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

Зафирлукаст (аккалаг) - конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 *■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия - в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник - 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC 1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни. При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

При бронхиальной астме и заболеваниях, сопровождающихся бронхоспастическими реакциями, применяют блокаторы лейкотриеновых рецепторов, обладающих антиаллергической, бронхолитической, противовоспалительной активностью: Зафирлукаст (Аколат) и Монтелукаст (Сингуляр). Препараты селективно конкурентно блокируют лейкотриеновые рецепторы, уменьшают выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол, сосудов и снижают секрецию слизи. Улучшается мукоцилиарный транспорт, снижается проницаемость сосудов и уменьшаются отеки. Препараты ингибируют хемотаксис эозинофилов к легким и уменьшают продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Физиологические функции легких на фоне их применения значительно улучшаются. При одновременном приеме ацетилсалициловой кислотой и Зафирлукаста концентрация последнего в плазме крови повышается в 1,5 раза. Однако могут развиваться желудочно-кишечные расстройства, головная боль и аллергические реакции. Препараты не применяют для купирования бронхоспазма.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

В течение I и II стадий аллергических реакций могут применяться препараты глюкокортикоидов. Они угнетают развитие стадии иммунных реакций, так как тормозят выработку в лимфоцитах антител. Глюкокортикоиды стабилизируют оболочки клеток, на которых происходит взаимодействие аллергенов с антителами, и тем самым предупреждают их повреждение и освобождение в кровь ненормально больших количеств биологически активных веществ. Глюкокортикостероиды применяют только в крайне тяжелых случаях аллергических реакций. Так, например, гормональные препараты используют для борьбы с отеками слизистых оболочек и дыхательных путей. Глюкокортикоиды, при длительном системном применении, дают ряд тяжелых осложнений и, поэтому, должны назначаться только при неэффективности лечения другими препаратами или по жизненным показаниям. Лекарственные формы для наружного применения имеют более широкое применение при различных кожных проявлениях аллергии, это и глазная Гидрокортизоновая мазь и мази: Преднизолон (Дермозолон), Триамцинолон (Фторокорт), Флуоцинолон (Синалар, Флуцинар), Флуметазон (Лоринден А и С, Локакортен), Бетаметазон (Целестодерм V, Акридерм, Белодерм) и др.

Для снятия спастических приступов при аллергической астме или аллергии используют препараты, снимающие спазм гладких мышц бронхов - такие, как селективные агонисты b2-адренорецепторов: Фенотерол (Беротек), Сальбутамол (Вентолин), Беродуал, Тербуталин, Кленбутерол (Спиропент), Салметерол (Серевент), Гексапреналин (Ипрадол), Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент); М-холиноблокаторы (Ипротропия бромид (Атровент), аэрозоль Тровентол и Эфатин); спазмолитики миотропного действия (Эуфиллин, Теофиллин), пролонгированного действия - Теопэк, Теобиолонг; а также средства, уменьшающие проницаемость стенки сосудов и повышающие артериальное давление. Подробное описание бронхолитических препаратов см. в МА 11/06).