Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.

Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.

Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.

Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).

Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D 1 , D 2 и D 3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.

Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин). Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.

Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.

В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.

Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики). Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены. Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1-2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности. Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.

см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики

Препараты

Препаратов - 453 ; Торговых названий - 36 ; Действующих веществ - 12

Действующее вещество	Торговые названия

Для цитирования: Шток В.Н., Федорова Н.В. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА // РМЖ. 1998. №13. С. 4

Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной системы, патогенез которого связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. В качестве противопаркинсонических средств применяют холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов. При значительном одностороннем преобладании тремора и ригидности, не поддающихся фармакотерапии, а также при выраженных побочных реакциях на фоне последней прибегают к стереотоксическим деструктивным операциям. Определенные перспективы открывает внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона человеческого эмбриона.

Parkinsonism is a syndrome involving the extrapyramidal system, whose pathogenesis is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions in the synthesis of dopamine and in the activity of dopamine systems and to a relative or absolute increase in the activity of cholinergic systems. Cholinolytic drugs, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, and dopamine receptor agonists are used as antiparkinsonian agents. Stereotoxic destructive surgery should be resorted to if only drug-resistant tremor and rigidity are prevalent and if drug therapy causes significant adverse reactions. Intracerebral grafting of dopamine neurons of the human embryonal mesencephalon provides certain prospects.

В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава РФ, Клиническая больница им. С.П. Боткина
V.N. Shtok, N.V. Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

П аркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом “зубчатого колеса” и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом - постуральная неустойчивость.
Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

Таблица 1. Антихолинергические препараты и производные аминоадамантана

Антихолинергические средства		Производные аминоадамантана	Содержание активного вещества в 1 таблетке, г
Тригексифенидил	0,001 - 0,002 - 0,005	Амантадина гидрохлорид	0,1
Бипериден	0,002	Мидантана глюкуронид	0,2
Трипериден	0,002
Бенактизина	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Противопаркинсонические средства (ППС)

Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).
Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. “Промежуток” между этими порогами определяет границы фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС.

Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 - 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта).
Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна.

Таблица 2. ДОФА-содержащие препараты

I. Препараты, содержащие только леводопу
Levodopa			1 таблетка/капсула - 0,25 или 0,5 г				Максимальная суточная доза - 3,0 г
II. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Препарат	Содержание леводопы, мг			Содержание ингибитора, мг		Леводопа/ингибитор ДДК			Максимальная суточная доза, мг(таблеток)
Таблетки:
синемет наком
Капсулы:
мадопар-125
мадопар-250									3 капсулы
Таблетки:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
Капсулы:
Мадопар HBS
Таблетки:
синемет CR
наком R

Лечение холинолитическими препаратами

Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами (табл. 1) , на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3 - 4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 - 2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы.
В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией.

Таблица 3. Ингибиторы МАО типа B и ингибиторы КОМТ

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Лечение производными аминоадамантана

Препараты этого класса обладают холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида (см. табл. 1) назначают 2 - 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 - 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 - 4 нед увеличивают ее до средней суточной (0,3 г). Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление “мраморной” окраски кожи дистальных отделов конечностей, отечность голеней, зрительные иллюзии. Глюкуронид мидантана - глудантан (0,2 г) уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Суточная доза леводопы не должна превышать 3 г, но даже при длительном лечении эта доза вызывает побочные реакции.
“Преждевременному” декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизируется церебральной ДДК с образованием дофамина, а также нoрадреналина и адреналина. Если уровень образующихся в мозге катехоламинов превышает порог побочного действия, то появляются неврологические (дистонии и дискинезии) и психические (галлюцинации, возбуждение, бред, спутанность) побочные реакции. Эти проявления требуют снижения дозы, а иногда - отмены препарата.

Лечение препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК

Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК - карбидопой или бенсеразидом, представлены в табл. 2 . Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле (рис. 1) . Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно (см. табл. 2 ). Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 - 6%. В то же время торможение “преждевременного” декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене “чистой” леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на “чистую” леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г “чистой” леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5 раз меньше (3000 мг: 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-12 5, или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы).
Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 - 5 нед.
Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме “чистой” леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.
Применение витамина В6 в сочетании с “чистой” леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы, содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

Клинический патоморфоз паркинсонизма при длительном течении заболевания и лечении ДСС

При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 - 7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов.
Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 - 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются как простые моторные флюктуации. Феномен “включение - выключение” заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 - 60 мин) наступает очень быстро - в течение 5 - 15 мин (“включение”) продолжается 1 - 1,5 ч и так же быстро исчезает (“выключение”). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют “сложными моторными флюктуациями”.
Феномен “застывания” проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), “акинезию поворота”, “акинезию порога”. Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью.

Фармакологические подходы к коррекции проявлений моторных флюктуаций

Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены.
Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

ДСС пролонгированного действия (ДССПД)

Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы (мадопар HBS; см. табл. 2) . При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия.
Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 - 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 - 2 раза в сутки.

Ингибиторы МАО типа B

Ингибиторы МАО типа B (табл. 3) препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения - выключения и другие проявления моторных флюктуаций.
В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать селегилин по 5 мг 2 - 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут.

Ингибиторы КОМТ

КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на “периферии”, является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и “на периферии”, и в головном мозге, - толкапон (табл. 3) .
Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

Агонисты дофаминовых рецепторов

В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР (табл. 4) способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы “в обход” дегенерированного дофаминергического нейрона.
В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона (рис. 2) .
Пирибедил (агонист как Д 1 , так и Д 2 -рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д 2 -рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС.

Применение препаратов, корригирующих клинический патоморфоз, в качестве средств начальной терапии

В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании “Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме” (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной.

Нейрохирургическое лечение паркинсонизма

Одним из методов лечения паркинсонизма являются нейрохирургические операции: стереотаксические методы (деструкция или стимуляция определенных структур базальных ядер) и внутримозговая трансплантация эмбриональной ткани и мезенцефалона человека в подкорковые структуры.
Показаниями к стереотаксическим деструктивным операциям (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, таламо-субталамотомия и др.) служат клинические формы паркинсонизма со значительным односторонним преобладанием тремора и ригидности (гемипаркинсонизм), не поддающиеся фармакотерапии, а также наличие побочных реакций при назначении ППС.
Стереотаксическая стимуляция - хроническая электростимуляция подкорковых структур через имплантированные электроды - проводится с целью торможения тремора и ригидности. Она может комбинироваться с вентролатеральной таламотомией.
Внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека остается до настоящего времени клинико-экспериментальной операцией, эффективность которой продолжает изучаться.
Имплантированные эмбриональные нейроны мезенцефалона либо сами продуцируют дофамин, либо способствуют увеличению синтеза нейротрансмиттера из леводопы, принимаемой больным. Внутримозговая трансплантация не приводит к полному исчезновению симптомов болезни, но значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии: у больных увеличивается продолжительность действия однократной дозы ДСС, уменьшается выраженность лекарственных дискинезий, в ряде случаев удается снизить суточную дозу ППС.

Литература:

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427-42.
2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. by W.C. Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; clinical aspects. Movement disorders (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982;96-119.
4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinsons disease. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. The scientific basis for the treatment of Parkinson`s disease (Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225-56.

афедра неврологии (зав. - В.Н.Шток) РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва

URL

Болезнь Паркинсона (БП) – неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит постепенная гибель (апоптоз) нигростриарных нейронов. В течение последних лет интенсивно исследуются следующие метаболические нарушения при БП: 1) окислительный стресс меланинсодержащих нейронов, обусловленный деградацией дофамина при участии ионов железа, который ведет к продукции свободных радикалов, снижению активности защитных протеаз, повышению образования супероксидов; 2) торможение ферментов дыхательных цепей с утратой митохондриальной ДНК, вызывающее торможение электронного потока и окислительного фосфорилирования; 3) активация К+-АТФ-каналов; 4) нарушение гомеостаза кальция; 5) активация фосфорилирования цитоскелетных элементов с образованием телец Леви. Эти факторы обусловливают утрату защитных клеточных механизмов против эндогенных и экзогенных вредных воздействий, что ведет к нейрональной дисфункции.
Биохимическим субстратом патогенеза БП является нарушение баланса основных нейромедиаторов, обеспечивающих функции базальных ганглиев – дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбуждающего нейротрансмиттера – глутамата – на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Основными направлениями лечения БП являются:
1. Фармакотерапия:
- нейропротекторная терапия;
- симптоматическая терапия.
2. Медико-социальная реабилитация.
3. Лечебная физическая культура (ЛФК), физиотерапия.
4. Нейрохирургическое лечение.
5. Вспомогательная терапия (коррекция побочных эффектов фармакотерапии, вегетативных, когнитивных нарушений и др.).

Рисунок. Лечение БП

Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

		Средняя суточная доза, мг
Тригексифенидил
Бипериден
Трипериден
Бензтропин
Дифенилгидрамин
Цикримин
Проциклидин

Фармакотерапия
Нейропротекторная терапия является перспективной для уменьшения темпа прогрессирования БП. К средствам с предполагаемым нейропротекторным действием при БП относятся:
- средства с антиоксидантным эффектом (ингибиторы МАО типа В, токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин);
- агонисты дофаминовых (ДА) рецепторов;
- ингибиторы транспорта дофамина;
- антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, рилузол);
- трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);
- противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы оксида азота, иммунофилины, талидомид).
В настоящее время в клинической практике наибольшее применение нашла терапия ингибиторами МАО типа В, агонистами ДА-рецепторов и амантадином в качестве средств с предполагаемым нейропротекторным эффектом.
Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса нейротрансмиттеров. Для этого применяют антихолинергические препараты; блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы – амантадины; предшественники дофамина – леводопасодержащие препараты; средства, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); агонисты ДА-рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы.
Таблица 2. Препараты амантадина

Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК)
Препарат			Отношение леводопа: ингибитор ДДК	Максимальная суточная доза, мг
Таблетки		Карбидопа
		Бензеразид
Таблетки		Бензеразид
Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
		Карбидопа 50
		Бензеразид 25
Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК
Madopar 125 белая диспергируемая таблетка				Назначается в индивидуальной дозе для коррекции моторных флюктуаций

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Международное непатентованное название		Суточная доза, мг
Эрголиновые агонисты
Бромокриптин
Перголид
Неэрголиновые агонисты
Пирибедилl
Прамипексол	0,125; 0,25; 1; 1,5

Таблица 5. Ингибиторы КОМТ

Международное непатентованное название		Разовая доза, мг	Суточная доза, мг

Таблица 6. Ингибиторы МАО типа В (селегилин)

В принципе, препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.
Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни – комбинированной терапии.
Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией.
При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений назначают монотерапию каким-либо противопаркинсоническим препаратом (см. рисунок).
Если возраст больного менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо агонист ДА-рецепторов, либо амантадин, либо холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного более 50–60 лет, терапию следует начинать с агонистов ДА-рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензтропин (табл. 1 на с. 239). Холинолитики назначают по 1 таблетке 2–3 раза в день. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные эффекты проявляются сухостью слизистых, запорами, нарушением зрения, галлюцинациями, возбуждением.

Препараты амантадина
Амантадины увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Амантадина сульфат (табл. 2 на с. 240) выпускается в таблетированной форме и во флаконах для внутривенных инфузий, что делает его полезным при лечении декомпенсаций БП в виде акинетических кризов с расстройствами глотания, а иногда и сознания. Побочные эффекты при применении амантадинов редки и проявляются сухостью во рту, "мраморностью" кожи, отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты (ДСП) являются наиболее эффективными противопаркинсоническими средствами. Сроки назначения леводопатерапии зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо тогда, когда имеются выраженные двигательные нарушения, не купирующиеся другими противопаркинсоническими средствами.
В настоящее время применяются средства, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы, при этом среди них имеются препараты пролонгированного и быстрого действия (мадопар ГСС и мадопар быстрорастворимый) (табл. 3 на с. 240). При адекватном назначении ДСП стабильная эффективность лечения поддерживается в течение 7 лет и более, улучшается качество и продолжительность жизни.
Однако при длительном течении заболевания возникают изменения типичной клинической картины БП, появляются двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "включения–выключения") и лекарственные дискинезии. Патогенетическими факторами этих феноменов являются прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.
С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах – ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также агонисты ДА-рецепторов. Кроме того, в программе коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы:
1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.
Побочные эффекты ДСП проявляются чаще неврологическими (дискинезии, возбуждение, галлюцинации, диссомния, депрессия), реже – гастроэнтерологическими, сердечно-сосудистыми нарушениями.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается в "обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы. Эффект агонистов ДА-рецепторов зависит от типа ДА-рецепторов, на которые они воздействуют. Подтипы ДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и различной чувствительностью к дофамину и агонистам ДА-рецепторов. Как правило, терапевтический эффект связан со стимуляцией Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают более стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и дискинезий.
Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые и неэрголиновые, при этом последние реже вызывают побочные эффекты (табл. 4). Агонисты ДА-рецепторов применяют как на ранней стадии в виде монотерапии, так и на поздней стадии БП в комбинации с препаратами леводопы, когда развиваются моторные флюктуации. Ряд исследований показал, что на ранней стадии БП у части больных эти препараты не уступают по эффективности ДСП и позволяют отсрочить их назначение на несколько месяцев, а иногда и лет. Предполагаемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, стимуляцией аутотрофической активности нейронов.
Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов.
Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, галлюцинации, лекарственные дискинезии, нарушения сна, усиление либидо.

Ингибиторы КОМТ
Одним из перспективных направлений в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП является назначение принципиально нового класса лекарственных средств – ингибиторов КОМТ. Снижение уровня леводопы и дофамина может быть результатом метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Метилирование может быть заторможено путем назначения ингибиторов КОМТ периферического или центрального действия. Ингибиторы КОМТ увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов в кровеносном русле и головном мозге.
Метилирование может быть заторможено путем назначения ингибиторов КОМТ периферического или центрального действия. Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проходят через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. К таким ингибиторам относится энтакапон (табл. 5). Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефалический барьер, действуют и на периферии, и в головном мозге. К ним относится толкапон, применение которого в Европе из-за гепатотоксичности очень ограничено.
Энтакапон назначают в дозе 200 мг с каждым приемом ДСП, так как период полужизни препарата составляет от 1,5 до 3 ч. Суточная доза энтакапона зависит от частоты приема леводопы и колеблется у разных больных от 600 до 1400 мг. Использование энтакапона в качестве адъювантной терапии уменьшает двигательные нарушения, удлиняет эффект однократно принятой дозы ДСП, позволяет уменьшить дозу ДОФА-содержащих средств и выраженность лекарственных дискинезий, в результате чего улучшается качество жизни пациентов. Энтакапон крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота), не обладает гепатотоксичностью.

Ингибиторы МАО типа В
Препараты этой группы вызывают торможение окислительного расщепления дофамина; ингибируют обратный захват дофамина; увеличивают содержание дофамина в стриатум; повышают содержание фенилэтиламина в мозговой ткани, который стимулирует высвобождение и тормозит обратный захват дофамина. Кроме того, имеются данные о возможном нейропротекторном механизме действия препарата, что связывают с его антиоксидантной активностью. Селегилин может назначаться как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но он более эффективен в качестве адъювантной терапии при лечении поздней стадии болезни. У части больных уменьшается выраженность двигательных флюктуаций, появляется возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средние терапевтические дозы селегилина указаны в табл. 6.
Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП проводят в виде монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии назначают ингибиторы МАО, агонисты ДА-рецепторов, амантадин или холинолитики. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна". Не следует назначать максимально переносимую дозу, оптимальной можно считать дозу, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет улучшить качество жизни больного. При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные ДОФА-содержащие препараты и растворимые формы. При акинетических кризах назначают внутривенную инфузионную форму амантадина.

Медико-социальная реабилитация
Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери общества обусловливают необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для больных и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, организация групп поддержки из активных пациентов.
Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений у пациента, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение
Ограничение перспектив фармакотерапии при снижении эффективности лечения, появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов является показанием к применению нейрохирургических методов лечения. В настоящее время применяются три типа вмешательств при БП: деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.
Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. При внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона предполагается, что пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.
В целом все нейрохирургические вмешательства при БП уменьшают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т.е. улучшить перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.
Перспективной задачей в лечении БП может стать разработка направлений фармакотерапии для получения средств коррекции окислительного стресса, а также препаратов, воздействующих на некоторые звенья синтеза дофамина. Продолжается поиск препаратов, способных задержать прогрессирование болезни.

Ингибиторы КОМТ

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) способны усиливать и удлинять действие леводопы, блокируя фермент, метаболизирующий ее в периферических тканях или ЦНС (превращение леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы). В настоящее время выпускаются 2 препарата -- ингибитора КОМТ: толкапон (тасмар), обладающий как центральным, так и периферическим действием, и энтакапон (комтан), действующий только на периферии. Оба препарата примерно в одинаковой степени уменьшают выраженность моторных флуктуаций (за счет увеличения длительности действия леводопы и уменьшения ее суточной дозы). Однако применение толкапона ограничено из-за опасности тяжелого токсического гепатита.

Толкапон в основном работает на периферии, попадая в минимальных количествах в ЦНС. Было показано, что у человека толкапон ингибирует КОМТ в тканях различных органов: печень, кишечник, почки, легкие, а также в эритроцитах. В здоровых эритроцитах такая ингибиция является быстрой и обратимой (менее двух часов), степень ингибирования зависит от концентрации препарата в ткани (ингибирование более 80% достигается при применении дозы 200 мг). При назначении толкапона совместно с леводопой, биодоступность последней возрастает в 2 раза. Вследствие снижения клиренса леводопы, происходит увеличение периода её полувыведения с 2 до 3,5 часов, при этом изменений максимальной концентрации леводопы и времени её достижения практически не наблюдается.

Начиная проявляться при первом принятии толкапона, эффект сохраняется на всём протяжении периода принятия препарата. Было установлено, что при приёме толкапона концентрация леводопы в плазме становится более постоянной, а концентрация её метаболита 3-ОМД значительно снижается. Считается, что снижение концентрации 3-ОМД способно оказывать дополнительный антипаркинсонический эффект. Таким образом, действуя на периферии. Толкапон снижает метаболизм леводопы, увеличивая тем самым поставку последнего в ЦНС. Действуя в ЦНС и блокируя там метаболизм леводопы и дофамина, продлевает центральную дофаминергическую активность.

Еще одно малоизученное свойство толкапона - способность снижать интенсивность синтеза гомоцистеина. Повышение концентрации гомоцистеина наблюдается у пациентов, принимающих препараты леводопы. Благодаря данному свойству, толкапон может гипотетически уменьшать гомоцистеин-опосредованную прогрессирующую нейрональную дегенерацию и снижать риск развития деменции, сосудистых заболеваний, полиневропатий у пациентов, принимающих леводопу.

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан (Midantanum), амантадин. (Фармакологические группы: противовирусные (за исключением ВИЧ) средства, дофаминомиметики, противопаркинсонические средства). Препарат был первоначально предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Механизм лечебного действия мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС [Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т.ч. в черной субстанции), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca 2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Применяют мидантан при болезни Паркинсона и парксинсонизме разной этиологии. Препарат эффективен главным образом при ригидных и акинетических формах, меньше влияет на гиперкинетический синдром (тремор). Сведения об эффективности мидантана в качестве корректора нейролептического синдрома противоречивы. По данным одних авторов, препарат может применяться для этой цели, по данным других, применение его нецелесообразно, так как в средних дозах он неэффективен, а в больших может вызвать обострение психопатологической симптоматики. Мидантан является быстродействующим препаратом, эффект обычно наступает в первые дни лечения. Препарат можно назначать самостоятельно и в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами: холинолитиками и L-дофа. Назначают мидантан внутрь после еды. Принимают, начиная с 0,05 - 0,1 г, сначала 2 раза, затем 3 - 4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 - 0,4 г. Длительность курса лечения 2 - 4 мес. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях могут быть головная боль, бессонница, головокружение, общая слабость, диспепсические явления. При необходимости уменьшают дозу. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. В связи с возможным возбуждением ЦНС, препарат следует назначать с осторожностью больным с психическими заболеваниями, при тиреотоксикозе, эпилепсии.

Паркинсонизм - это синдром дефицита дофамина в мозгу. Исходя из этого разработаны современные принципы заместительной терапии.

Все воздействия заместительной терапии направлены на функционирование синапса. Поэтому следует обозначить этапы функционирования синапса:

• "этап синтеза дофамина (дофамин образуется из аминокислоты - фенилаланин, из фенилаланина образуется тирозин, из тирозина - дофа, из дофы - дофамин)
• этап выброса дофамина в синаптическую щель
• этап взаимодействия с рецептором
• этап обратного захвата (80% дофамина захватывается обратно)
• этап разрушения ДА (20% ДА разрушается в синаптической щели с помощью 2-х ферментов МАО и КОМТ)

Исходя из этого, выделяется 5 принципов заместительной терапии. (Задачи, которые ставит перед собой врач, имея дело с больным паркинсонизмом.)

1. Повышение синтеза дофамина в мозге. Сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому используют не дофамин, а его предшественник - дезоксифенилаланин (ДОФА). Левовращающий изомер (Л-ДОФА) гораздо более активен. Л-ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер, превращается в дофамин и восполняет дефицит дофамина в мозгу. Но, всасываясь в кишечнике, L-ДОФА подвергается декарбоксилированию на периферии, что вызывает побочные эффекты. Поэтому были предложены препараты комбинированного строения, содержащие L-ДОФА и ингибитор периферического декарбоксилирования, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим побочные действия этих средств менее выражены.
   Такими препаратами являются: наком и синемет (содержащих 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы) или мадопар (содержащего 50 (100 или 200) мг леводопы и 12,5 (25 или 50) мг бенсеразида).
   Препараты обладают примерно равной эффективностью. Дозировка и время приема каждого из этих средств подбираются индивидуально и зависят от лечебного эффекта и выраженности побочных действий. Лечение начинают с малых доз (200-250* мг действующего вещества - Л-ДОФА в сутки, распределенные в 2-3 приема;* - здесь и, в дальнейшем при описании Л-Дофа содержащий препаратов, указана доза Л-ДОФА). Затем дозу повышают на 100 мг/сут через 5-7 дней до 500-600 мг/сут в 3-4 приема. Такая доза, как правило, дает хороший терапевтический эффект. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 1000 мг/сут, постепенно её повышая на 100 мг каждые 2 недели. При неэффективности этих доз следует подвергнуть сомнению диагноз болезни Паркинсона и думать о симптоматическом паркинсонизме.
   При применении препаратов могут возникнуть следующие побочные явления: тошнота, рвота, потеря аппетита, снижение давления при переходе в вертикальное положение, сопровождающееся потемнением в глазах, головокружением и потерей сознания, нарушения сердечного ритма, а также ряд особых феноменов (моторных флуктуаций и дискинезий), которые будут описаны ниже. У пожилых больных могут возникать спутанность сознания, галлюцинации, психозы. При возникновении побочных явлений дозу препарата уменьшают или его прием прекращают. В случае возникновения тошноты, рвоты и других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта целесообразно принимать препарат во время или после еды или в большее число приемов, при этом соответственно уменьшив разовую дозу. Короткое время (в начале лечения в момент адаптации к препарату) с этими явлениями можно бороться путем приема мотилиума по 10-20 мг 3 раза в день. Противопоказания к приему препаратов Л-дофа следующие: выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь со значительным повышением артериального давления, декомпенсированные заболевания внутренних органов, узкоугольная глаукома, заболевания крови, меланома, повышенная чувствительность к Л-ДОФА. Препараты леводопы наиболее эффективны при акинетико-ригидной форме паркинсонизма (уменьшают скованность и устраняют замедленность движений) и менее эффективны при дрожательной форме.
2. Прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину. Когда "чёрная" субстанция повреждается, при дегенеративном процессе, или в случае полной деструкции "чёрной" субстанции, сколько бы вы не вводили Л-ДОФА, тут уже не может синтезироваться дофамин, поскольку эффективность Л-ДОФА полностью зависит от способности нигральных дофаминергических нейронов декарбоксилировать последнюю в ДОФАМИН. Тогда используются прямые агонисты дофаминовых рецепторов. К данным препаратам относятся парлодел (бромкриптин), апоморфин, ропинирол, перголид, мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил). Сейчас проходят клинические испытания еще нескольких новых агонистов. Из них наиболее близок к регистрации суманирол, являющийся высокоселективным Д2 агонистом.
   Важным преимуществом этих препаратов является то, что их эфективность практически не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерация которого происходит при болезни Паркинсона. Кроме того, у некоторых из них мирапекс (прамипексол), ропинирол установлен нейропротективный эффект, что особенно важно для замедления прогрессирования заболевания и наступления нвалидизации.
   Преимущества данной группы препаратов:
   "имеют более длительный период полураспада
   "являются агонистами D2/D3 - рецепторов, т.е. происходит прямая стимуляция
   "не усиливают перекисного окисления липидов и дегенерацию нейронов, обладают нейропротективным эффектом - мирапекс, ропинирол
   "удлиняют время "включения", сглаживают выраженность симптомов в периоде "выключения"
   "позволяют уменьшить дозу Л-ДОФА на 25-30% в случае применения комбинированной терапии
   Недостатки:
   "слабее действуют на двигательный дефект, однако на ранних стадиях эффект сопоставим с эффективностью препаратов Д-дофа
   "чаще вызывают такие осложнения как ортостатическую гипотонию, тошноту, психические расстройства
   Ниже будет приведена краткая характеристика и даны рекомендации по применению основных препаратов этой группы.
   Самым первым был создан Бромокриптин (парлодел), который является полусинтетическим производным спорыньи. Он обладаем более мягким действием, чем препараты леводопы, но может вызывать сходные побочные эффекты. Довольно часто, особенно в начальный период приема препарата, появляются тошнота, рвота и ортостатическая гипотензия. При многолетнем использовании могут развиться отеки конечностей, флебиты, перикардит, фиброз плевры, галлюцинации, психозы, но существенно реже возникают дискинезии, что является несомненным достоинством препарата. Препарат применяют как в варианте монотерапии, так и при комбинации с другими средствами (препаратами леводопы, уменьшая дозу последних на 25-30 %). Начальная доза составляет 1,25-2,5 мг, которую принимают после ужина. При хорошей переносимости (отсутствии тошноты, обморочных состояний) дозу увеличивают на 1,25 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 10-40 мг, кратность приема 2-3 раза. Противопоказаниями к приему является повышенная чувствительность к препарату и другим производным спорыньи. С осторожностью следует назначать больным с нарушениями сердечного ритма. Описаны случаи развития плеврального выпота, легочного и плеврального фиброза при длительном приеме высоких доз бромокриптина.
   Перголид (Пермакс) назначают в дозе 50 мкг/сут, которую дают в течение 2 дней, затем повышают на 100-150 мкг/сут каждый третий день в течение 12 дней. После этого дозу можно увеличивать на 250 мкг/сут каждый третий день до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 3 мг. Препарат принимают 3 раза в день. Препарат положительно влияет на моторные флуктуации (в частности, на синдром "включения-выключения") и дискинезии, появляющиеся при приеме леводопа содержащих средств. Противопоказания к приему и побочные эффекты такие же, как у бромокриптина.
   Лизурид также используется для лечения паркинсонизма. Кроме того, что препарат стимулирует дофаминовые рецепторы, он также оказывает антисеротониновое действие. Поэтому лизурид часто используют для профилактики приступов мигрени. Недостатками препарата являются короткий период полувыведения, что требует не менее чем 4 кратного приема в день и большая выраженность побочных эффектов по сравнению с другими препаратами данной группы.
   Мирапекс или Прамипексол является избирательным агонистом D2, D3 дофаминовых рецепторов, которые ответственны за регуляцию двигательного акта и слабо воздействует на D1 и D4 рецепторы, отвечающие за психические функции. Поэтому он лишен многих побочных эффектов, возникающих при приеме неселективных агонистов дофамина. Клиника нервных болезней Военно-медицинской академии имеет весьма позитивный опыт применения мирапекса при болезни Паркинсона с 1998 года. Мирапекс не назначался в следующих случаях:

При наличие одного из следующих заболеваний:
аатриовентрикулярная блокада II-III степени или синдром слабости синусового узла, ЧСС в покое менее 50 ударов в минуту;
бзастойная сердечная недостаточность III-IV класса (New York Heat Association);
винфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала терапии мирапексом;
гдругие клинически значимые заболевания сердца (например, ИБС, декомпенсированные пороки сердца);
дклинически значимые заболевания печени и/или повышение общего билирубина или щелочной фосфатазы и/или содержание ЛДГ, АЛТ, АСТ более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
еклинически значимые заболевания почек и/или содержание креатинина в плазме, более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
жналичие неопластического процесса;
зхирургические вмешательства в течение последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии мирапексом, которые способны отрицательно повлиять на возможность участия в исследовании или стереотаксические вмешательства в анамнезе (например, таламотомия, паллидотомия либо другие подобные воздействия на головной мозг в целях редукции симптомов паркинсонизма)

Если определялось систолическое артериальное давление в положении лёжа менее 100 мм рт ст или снижение систолического артериального давления на 20 мм рт ст и более через 2 минуты перехода из положения лёжа (в котором пациент находился 5 минут) в положение стоя, и если снижение АД сопровождалось симптомами ортостатической гипотонии.

Должно быть исключено применение следующих препаратов в течение последних 3 месяцев: метилфенидат, циннаризин, резерпин, амфетамин, ингибиторы МАО (ниаламид, фенелзин, транилципромин).
Препарат назначался по 0,125 мг 3 раза в день первую неделю с последующим увеличением дозы каждую неделю до 1,5 мг 3 раза в сутки на седьмой неделе.
Прием препарата позволял значительно уменьшить выраженность ведущих неврологических симптомов заболевания, ослабить проявления и сократить продолжительность периодов "выключения" у пациентов, получающих комбинированную терапию (препаратами Л-ДОФА) и имеющих "on-off" феномен, в некоторых случаях снизить дозу Л-ДОФА на 25-30%. Противопоказаниями к его применению являются: атриовентрикулярная блокада II-III степени, ортостатическая гипотензия, психотические нарушения в анамнезе.
Следует отметить, что препарат хорошо переносится пациентами. В качестве побочных явлений, которые были отмечены у больных, можно отметить тошноту, сонливость, нестабильность АД, периферические отеки на ногах, повышение уровня печеночных трансаминаз. Иногда на фоне приема мирапекса возможно развитие галлюцинаций и психозов, что требует его постепенной отмены. Следует отметить, что психотические нарушения развиваются значительно чаще и протекают существенно тяжелее у больных с когнитивными расстройствами, достигающими деменции.
Еще одним препаратом, обладающим эффектом миметика дофаминовых рецепторов является Апоморфин. Отмечено уменьшение выраженности основных симптомов паркинсонизма (особенно тремора) после его подкожного введения. К недостаткам апоморфина следует отнести короткий период действия (около 2 часов), способность вызывать тошноту, рвоту, постуральную гипотензию значительно чаще, чем другие препараты этой группы. Апоморфин можно использовать как тест для определения чувствительности больного к стимуляторам Д-рецепторов. Для уменьшения тошноты, рвоты можно использовать блокаторы периферических ДОФА рецепторов (мотилиум). Мотилиум, принятый внутрь за 2 часа до приема дофаминовых агонистов существенно облегчает, а в ряде случаев полностью предотвращает эти побочные эффекты.

3. Стимуляция выброса дофамина из пресинаптического пространства . Препараты данной группы - амантадин(симметрел), амантадина сульфат (ПК-Мерц) или мидантан. Противопаркинсонические свойства амантадина связывают с его способностью увеличивать синтез дофамина и его выделение при передаче нервного импульса и угнетать обратный захват. Предполагают, что препарат обладает также центральным холинолитическим действием. Считается также, что амантадин обладает нейропротективным (защитным для клеток нервной системы) эффектом. Последний, как полагают, связан со способностью препарата ослаблять нейротоксические эффекты глутамата путем блокады глутаматных NMDA-рецепторов. Препараты амантадина малотоксичны и поэтому почти не имеют противопоказаний и могут применяться длительно без развития побочных эффектов. Возможными побочными действиями являются изменения окраски ("мраморность") кожи, чаще наблюдаемое на ногах, отеки в области коленных суставов и голени, тошнота, головокружение, расстройства сна, иллюзии, галлюцинации. Употребление алкоголя запрещается. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме. Амантадин назначается в дозе по 100-200 мг 2-3 раза в день. Максимальная суточная доза составляет 600 мг.
   Амантадин эффективен в виде монотерапии на начальных стадиях паркинсонизма и позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы. В некоторых случаях препарат может улучшать состояние больных, плохо переносящих лечение препаратами леводопы, а также сглаживать проявление моторных флуктуаций при феномене истощения дозы при лечении препаратами леводопы. Важным свойством препарата является способность уменьшать выраженность лекарственных дискинезий.
   Применяется в качестве дополнительного средства к препаратам леводопы при купировании акинетического криза в случае внезапного прекращения приема леводопа содержащих средств. Назначается внутривенно капельно амантадина сульфат(ПК-Мерц) по 500 мл раствора (200 мг) 1-3 раза в сут.
   К препаратам этой же группы относится также Акатинол(Мемантин). Механизм его действия принципиально не отличается от действия амантадина. Доказана его способность блокировать глутаматные рецепторы NMDA-типа и тем самым оказывать нейропротективный эффект. Этот препарат особенно полезен при наличии когнитивных расстройств у пациента и препятствует их прогрессированию. Изучается способность акатинола влиять на скорость прогрессирования болезни Паркинсона. Акатинол по сравнению с амантадином в меньшей степени влияет на двигательные возможности пациентов. Хорошо переносится больными, имеет минимум побочных эффектов. Обычно используется следующая схема: начинают с 5-10 мг утром с последующим увеличением дозировки на 10 мг в неделю. Максимальная доза 20-30 мг в сутки.
4. Блокада обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами. Препятствовать обратному захвату дофамина (и некоторых других нейротрансмиттеров - норадреналина, серотонина) могут трициклические антидепрессанты - амитриптилин, мелипрамин и четырехциклические антидепрессанты - мапротилин (людиомил).
   Амитриптилин обладает достаточно выраженным седативным эффектом, поэтому его нельзя применять при акинезии. Однако препарат может быть очень полезен при наличии в клинической картине у пациентов нарушений сна и депрессии. Препарат показан при преобладании дрожания над ригидностью и акминезией. Назначают амитриптилин в обычных дозировках по 25 мг 3 раза в день. При необходимости доза может быть увеличена до 50 мг 3 раза в сутки. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме.
   Мелипрамин, в отличии от амитриптилина, обладает активирующим действием и рекомендуется при выраженных акинетико-ригидных синдромах, особенно, если они сопровождаются патологической дневной сонливостью (гиперсомнией). Как правило, когда имеется выраженная акинезия присутствует и гиперсомния. Обычно суточная доза составляет 75 мг, разделенные в 3 приема. Противопоказания к применению такие же, как и у амитриптилина.
5. Воздействие на катаболизм (блокирование ферментов МАО и КОМТ). Как показывают исследования от 10% до 20% находящегося в синаптической щели дофамина инактивируется с помощью ферментов моноаминооксидазы(МАО) и катехол-О-метил-трансферазы(КОМТ). Все ферменты МАО разделяют на две группы - МАО-А и МАО-В, в зависимости от их способности дезаминировать биогенные амины. МАО-А инактивирует серотонин и норадреналин, МАО-В - участвует в метаболизме дофамина. К ингибиторам МАО-В относится юмекс (депренил, селегилин). Однако, как показывает опыт, изолированный прием юмекса не приводит к заметному клиническому эффекту на основные симптомы заболевания. Поэтому, как правило он назначается в комбиниции с препаратами Л-Дофа и потенциирует эффект последних. Это позволяет иногда уменьшить дозу Л-Дофа. Имеются экспериментальные данные о способности юмекса уменьшать дегенерацию дофаминергических нейронов и оказывать, таким образом, нейропротективный эффект. Однако этот эффект пока не подтвержден клинически у больных людей. Назначается препарат по 5-10 мг в сутки (1-2 таблетки утром или по 1 таблетке утром и вечером).
   Существует группа препаратов, ингибирующих КОМТ - тасмар (толкапон), комтан (энтакапон). Подавляя другой путь преимущественно периферического катаболизма Л-Дофа (только тасмар проявляет центральную и периферическую активность), эта группа препаратов существенно потенциирует ее церебральную активность. Ингибиторы КОМТ периферического действия препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют определенный уровень леводопы, который после прохождения в центральную нервную систему служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. Ингибиторы КОМТ применяются в качестве дополнительной терапии к дофаминсодержащим средствам при прогрессирующем паркинсонизме, осложненным моторными флюктуациями. Вместе с тем, в настоящее время предполагают, что назначение ингибиторов КОМТ одновременно с первым приемом препаратов Л-дофа позволит снизить риск развития двигательных осложнений.
   Наш опыт применения тасмара (компания Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) подтвердил высокую эффективность этого препарата. Тасмар применялся у больных с двигательными осложнениями Л-Дофа терапии (падение эффективности (доза Л-Дофа превышала 800-1000мг в сутки), дискинезии, феномен "включения-выключения"). Препарат назначали по 100 мг 3 раза в день. Всем больным перед началом лечения и через каждые 3 недели осуществляли контроль уровней печеночных трансаминаз и билирубина. Препарат хорошо переносился пациентами. Его применение позволило увеличить продолжительность периодов "включения" в 2 раза, соответственно уменьшить длительность периодов "выключения". Кроме того, у всех больных была снижена доза Л-Дофа в ходе лечения тасмаром. К сожалению, в настоящее время дальнейшие клинические испытания препарата приостановлены из-за отдельных сообщений о его гепатотоксическом эффекте. Препарат аналогичного действия энтакапон ("Орион", Финляндия) существует на российском фармацевтическом рынке. Принимается по 200 мг с каждым приемом Л-дофасодержащего препарата. Лечение комтаном хорошо переносится, позволяет удлинить действие препаратов Л-дофа на 20-30%. Наиболее частым побочным эффектом является диарея, усиление дискинезий.

Другие противопаркинсонические препараты.

• Центральные холинолитики.
  Центральные холинолитики были одними из первых препаратов для лечения паркинсонизма и в настоящее время все еще широко используются врачами поликлиник. В связи с этим, целесообразно дать характеристику уже хорошо известным из них и представить относительно новые препараты этой группы. Известно, что ацетилхолин, содержащийся в бледном шаре, является антагонистом дофамина (блокирует его выделение, а также оказывает эффекты, противоположные действиям дофамина). Поэтому назначение холинолитических средств уменьшает явления паркинсонизма. В эту группу входят тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), триперидин (норакин), кемадрин (проциклидин). По терапевтической эффективности эти препараты мало отличаются друг от друга, однако существуют индивидуальные особенности действия - иногда пациенты отмечают лучший эффект от какого-нибудь конкретного средства. Поскольку необходимо выбрать препарат для многолетнего применения, то можно руководствоваться следующим. Сначала подбирается индивидуальная доза и кратность приема наиболее распространенного и хорошо зарекомендовавшего себя трегексифинидила - циклодола. При лечении тригексифенидилом начальная доза обычно составляет 1 мг/сут, затем, при необходимости, дозу постепенно повышают на 1-2 мг через 3-5 дней до достижения эффекта (максимальная суточная доза 6-8 мг). Холинолитические средства не следует применять у больных пожилого возраста и у лиц с нарушением когнитивных функций, так как у них могут возникать заторможенность внимания, нарушения памяти, галлюцинации, бред. Другими побочные эффектами являются сухость во рту, нарушения зрения, запоры, задержка мочеиспускания. Противопоказаниями для применения являются аденома предстательной железы, глаукома, фибрилляция предсердий, обструктивные заболевания кишечника, беременность.
  Центральные холинолитики у значительного числа больных оказываются неэффективными и вызывают выраженные побочные эффекты, причем в сочетании с дофаминергическими препаратами на поздних стадиях паркинсонизма они не обеспечивают существенного увеличения лечебного эффекта, поэтому в последнее время они применяются гораздо реже. Важно помнить о постепенной отмене холинолитиков во избежании психотических нарушений и синдрома отмены.
• адреноблокаторы .
  Анаприлин. Способствует уменьшению тремора и поэтому применяется в качестве дополнительного средства при дрожательной форме паркинсонизма. При отсутствии противопоказаний (сердечные блокады проведения, хроническая сердечная недостаточность, облитерирующие заболевания сосудов, артериальная гипотония) препарат принимают по 40-80 мг в 2-3 приема. При дрожательной форме возможно сочетание циклодола с анаприлином или амитриптилина с анаприлином.
  К более современным препаратам этой группы относятся кардиоселективные -адреноблокаторы - атенолол, метопролол, вискен, пропранолол. Их преимуществами являются меньшее количество побочных эффектов, возможность однократного приема препарата.
  При выраженном дрожании в комплексное лечение могутвключаться также бензодиазепины. Используют диазепам, седуксен, феназепам, клоназепам в обычных терапевтических дозировках. В случае безуспешной коррекции тремора всеми перечисленными препаратами возможно применение изониазида(тубазида). Однако, следует помнить, что последний относится к достаточно токсичным препаратам и лечение должно проводится под тщательным врачебным наблюдением, контролем биохимических показателей крови. Препарат не назначают больным с массой тела менее 60 кг.
• Препараты, улучшающие мозговое кровообращение.
  Этими препаратам всегда очень широко пользуются неврологи у пожилых больных с признаками дисцикуляторной энцефалопатии, а также и у больных паркинсонизмом исходя из принципа "хуже не будет, а может и помочь". Но как показали исследования последних лет и накопленный клинический опыт, это высказывание для больных паркинсонизмом можно перефразировать - "лучше будет не всегда, а хуже может." Остается ответить на два вопроса: первый - кому(?) назначать такие препараты и, второй - какие(?) из них можно назначать больным паркинсонизмом, а какие нет? Препараты, улучшающие мозговое кровообращение в первую очередь показаны больным с так называемым сосудистым паркинсонизмом, который составляет примерно 6-8% от всех форм паркинсонизма. У остальных пациентов их применение должно быть сдержанным. Это могут быть больные с болезнью Паркинсона и сопутствующей дисциркуляторной (атеросклеротической или гипертонической) энцефалопатией. Какие препараты предпочтительны, а от каких следует полностью воздержаться? Категорически противопоказаны больным паркинсонизмом церебральные антагонисты кальция - стугерон (циннаризин), флунаризин (сибелиум). Поскольку их длительный прием сам по себе вызывает синдром паркинсонизма. Нимотоп(нимодипин) может использоваться в исключительных случаях (например при субарахноидальных кровоизлияниях). Могут применяться следующие препараты, улучшающие мозговое кровообращение - инстенон, вазобрал, трентал, сермион, кавинтон. Причем, два первых можно отнести к препаратам выбора у данной категории больных. Их общим достоинством является то, что они не снижают артериальное давление и тем самым не усугубляют явления ортостатической гипотонии, которая часто встречается у больных на поздней стадии заболевания. Вазобрал представляет комбинацию альфа-дигидрокриптина мезилата и кофеина. Препарат оказывает вазодилатирующее, антимигренозное действие, стимулирует метаболические процессы в ЦНС. Альфа-дигидрокриптин блокирует альфа1 - и альфа2 - адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов, тромбоцитов, стимулирует серотонинергические и, что особенно важно, дофаминергические рецепторы ЦНС. Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, повышает умственную и физическую работоспособность, повышает доступность нейрорецепторов для дигидроэргокриптина. Мы используем следующую схему приема вазобрала: по 4,0 мл внутрь перед едой 2 раза в день первую неделю, затем по 2,0 мл 3 раза в течение 3 недель и в последующем в течение 1 месяца поддерживающая доза 2,0 мл утром и вечером.
  Инстенон является комплексным препаратом, содержащим этимиван(возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, аказывает активизирующее воздействие на лимбическую систему и ретикуларную формацию ствола мозга, что приводит к адекватному функционированию нейронов коры и подкорково-стволовых структур), гексабендин(стабилизирует механизмы ауторегуляции церебрального и коронарного кровотока, стимулирует нейрональный метаболизм, активирует анаэробный гликолиз и пентозный цикл, облегчает синтез и обмен нейромедиаторов, восстанавливает синаптическую передачу), этофиллин(увеличивает минутный объем сердца, стимулирует подкорковые образования среднего мозга, центры - дыхательный, сосудодвигательный, вегетативной регуляции). Благодаря такому многокомпонентному механизму действия инстенон позволяет улучшить состояние больных паркинсонизмом. Противопоказаниями к назначению являются синдром внутричерепной гипертензии, внутримозговые кровоизлияния. Препарат следует вводить внутривенно капельно медленно 2,0 мл инстенона растворяют предварительно в 200 мл 5% раствора глюкозы или в таком же объеме физиологического раствора в течение 10 дней. Затем продолжают прием внутрь по 1 драже инстенон-форте 3 раза в день еще в течение 20 дней. Во время лечения рекомендуется избегать употребления больших количеств кофе и чая.
  Трентал и кавинтон используются в общепринятых дозировках и схемах введения.

Новые препараты.

Многие из них позволяют преодолеть те трудные ситуации о которых, будет говорится в разделе касающемся проблем терапии.

• Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система).
  Это препарат пролонгированного действия. В силу своей фармакокинетики он медленнее поступает в организм и вследствие этого эффективность влияния на отдельные симптомы тоже чуть меньше, чем у обычного Мадопара. Поэтому считается, что дозировка этой формы Мадопара возможна на 30%-50% больше, чем дозировка обычного Мадопара. Данная форма позволяет уменьшить флюктуации, уменьшить дискинезии на пике дозы, сократить акинезии конца дозы. Обладает более мягким действием. Немаловажным является то, что Мадопар ГГС помогает решать так называемые ночные проблемы. В чем они заключаются? В связи с тем, что многие больные страдают проблемами нейрогенного мочевого пузыря и вынуждены часто вставать ночью в туалет. Вставание с постели ночью для многих из них серьезная проблема, не разрешимая без посторонней помощи и они будят родственников, что создает "ночные" проблемы в семье. Мадопар ГСС, принятый внутрь перед сном, значительно облегчает ночные вставания и повороты в постели, что существенно улучшает адаптацию не только больного, но и его родственников.
• Мадопар быстродействующий, диспергируемый.
  Данная форма препарата всасывается в 2 раза быстрее, чем обычный Мадопар, что позволяет больному укоротить время включения (при акинезии раннего утра) и задержать период выключения. Также данную форму препарата удобно применять как фармакологическую тест-нагрузку (он быстро всасывается и можно исследовать больного на фоне этой нагрузки).

Основные принципы терапии

1. Назначать лечение нужно с момента установления диагноза паркинсонизма. Больной должен принимать противопаркинсонические средства всю оставшуюся жизнь.
2. Современная терапевтическая стратегия лечения болезни Паркинсона основана на отсроченном назначение Л-Дофа содержащих препаратов пациентам до 60 лет. Начинать лечение следует с агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, юмекса(селегилина). В случае отсутствия эффекта переходить на Л-Дофа содержащие препараты. У больных старше 70 лет не следует назначать холинолитики, а лечение можно сразу начинать с применения леводопа содержащих средств.
3. Необходимо подобрать оптимальную дозу и кратность приема противопаркинсонических средств, так как эффективность лечения зависит от индивидуальной чувствительности к тому или иному препарату. Подбор начинают с минимальной дозы. Применяемая доза должна обладать наибольшей терапевтической эффективностью (при которой наступает наибольшая коррекция симптомов болезни), но не вызвать побочных эффектов. Необходимо учитывать также продолжительность действия однократной дозы, так как при прогрессировании заболевания наступает истощение действия дозы. При этом следует стремится использовать минимальную эффективную дозу и не торопиться повышать дозу Л-Дофа.
4. Ещё одним из основных принципов, является принцип комбинированной терапии. Главной целью, которой является снижение дозы Л-ДОФА или уменьшение темпа наращивание дозы Л-дофа по мере прогрессирования болезни. Если в начальных стадиях болезни проводится монотерапия (одним препаратом), то при снижении эффективности применяемого препарата при прогрессировании заболевания дополнительно назначаются другие средства (проводится комбинированная терапия). Основанием для назначения комбинированной терапии являются недостаточная эффективность монотерапии, появление побочных эффектов от дозы препарата, обеспечивающей терапевтический эффект, когда более низкие дозы используемого препарата являются неприемлемыми из-за плохой эффективности.
5. При применении препаратов леводопы (содержащих ингибиторы декарбоксилазы) в варианте монотерапии нецелесообразно повышать дозу более 750 мг в сутки, а следует переходить на комбинированную терапию (конечно с учетом показаний и противопоказаний).
   6. При переходе на другой препарат ранее использовавшееся средство следует отменять постепенно.

Проблемы терапии.

При терапии болезни Паркинсона, как и при лечении любого другого заболевания, возникает ряд проблем терапии.

1. Снижение порога чувствительности к побочным эффектам.
2. Падение эффективности терапии.
3. Когнитивные нарушения и появление других психических расстройств.

Можно разделить болезнь Паркинсона на два этапа: 1 этап - этап благополучия, когда больной хорошо отвечает на проводимую терапию, и больной и врач довольны результатами лечения. Это так называемый "медовый месяц".
Но через 5-6 лет наступает 2 этап - появление побочных эффектов, которые можно разделить на ранние и поздние.

Итак, первая проблема терапии - снижение чувствительности к побочным эффектам.

Побочные эффекты

• Ранние побочные эффекты:

Ортостатическая гипотензия
(опасна приходящими острыми нарушениями мозгового кровообращения). Необходимо выяснить какой препарат даёт ортостатическую гипотензию. Это можно выяснить последовательно отменяя каждый из препаратов и повторно назначая его вновь, если в этом есть необходимость. Чаще всех ортостатическую гипотензию вызывают агонисты дофаминовых рецепторов и препараты Л-Дофа. Если невозможно отменить препарат полностью, надо уменьшить его дозу и попытаться адаптировать больного к препарату. Можно добавить вазотоники - Гутрон(мидодрин) по 2,5-5 мг 2-3 раза в день, рекомендовать после приёма препарата полежать 1-1,5 ч. Применение антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина гидрохлорида в дозе 5-15 мг в сутки у большинства больных позволяет уменьшить выраженность ортостатической гипотензии. В резистентных к данным препаратам случаях назначают кортинефф по 50 мг 1 раз в день вечером.

Тошнота, рвота
прием мотилиума (домперидон) по 10 мг 2-3 раза в день может эффективно помочь при этих проблемах. Он также иногда уменьшает выраженность ортостатической гипотензии.

• Поздние побочные эффекты:

Оральные гиперкинезы.
Исподволь появляется избыточная активность оральной мускулатуры (облизывание, оскаливание, причмокивание). Являются одним из ранних проявлений дискинезий. Можно уменьшить разовую дозу, сохранив при этом суточную на том же уровне. Если развивается тенденция к появлению гиперкинезов на меньшей дозе Л-ДОФА используют амантадин (ПК-мерц) и комбинацию с агонистом дофаминовых рецепторов. Иногда оказывается эффективным применение больших доз витамина В6 до 1000 мг в сутки при приеме внутрь.

Психические расстройства.

когнитивные нарушения (деменция)

эмоционально-аффективные расстройства:
а) тревога,
б) депрессия,
в) апатия,
г) ипохондрия

психотические:
а) иллюзии
б) галлюцинации
в) спутанность сознания
г) делирий
д) параноидный синдром

Избыточная стимуляция дофаминергических рецепторов в лимбических структурах мозга способна спровоцировать психотические расстройства у больных паркинсонизмом. Чаще всего такие нарушения вызываются прямыми стимуляторами ДОФА-рецепторов, особенно в сочетании с большими дозами L-Дофа содержащих препаратов и холинолитиками. Факторами риска развития психотических нарушений являются деменция, пожилой возраст, тяжесть заболевания (степень инвалидизации), обезвоживание, интеркуррентные инфекции, длительная инсомния, нарушения зрительно-пространственной ориентации. Первым признаком предпсихотических состояний является тревожность. У больного следует спросить: видит ли он сновидения? Для предпсихотических состояний характерны яркие запоминающиеся сновидения. В дальнейшем появляются иллюции и/или зрительные галлюцинации. Вначале они появляются при пробуждении ночью. В последующем, если не принимать меры, то галлюцинации (иллюзии) появляются и днём. Какие действия должен предпринять врач? Нужно попробовать снизить дозу препарата. Иногда требуется отмена препарата на несколько дней. Если нет эффекта и сохраняются психотические расстройства назначают атипичные нейролептики (клозапин, лепонекс, азалептин) в минимальных разовых, суточных и курсовых дозах. К сожалению в этой ситуации уменьшение выраженности психотических проявлений достигается ценой усиления двигательных нарушений и врач стоит перед сложным компромиссом. Каждый психотический эпизод ухудшает прогноз и перспективы заболевания, поэтому необходимо выявлять ранние предвестники и возможные факторы риска их развития у каждого больного.

• Укорочение времени действия разовой дозы препарата
  (снижение эффективности терапии). Появление этой проблемы требует перевода больного на комбинированную терапию, если ему ранее проводилась монотерапия. Обычно используются следующие комбинации: любой Л-Дофа содержащий препарат, который больной принимал раньше остается в той же дозировке (Мадопар, Синемет, Наком) и к нему добавляют препарат из группы агонистов дофаминергических рецепторов постепенно увеличивая дозу последнего в соответствии с вышеуказанной схемой. Обычно комбинация дополняется амантадином (доза и схема приема приведены выше). В зависимости от преобладания в клинической картине тех или иных симптомов, возраста больного, сопутствующих заболеваний можно дополнительно назначать препараты из других групп - антидепрессанты, холинолитики, -адреноблокаторы и другие. При недостаточном эффекте возможно внутривенное капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) по 200 мг 1-3 раза в сутки. Если же и в этом случае эффективность проводимой комбинированной терапии остается низкой следует дополнительно назначать ингибиторы КОМТ - тасмар, энтакапон. При этом следует учитывать все меры предосторожности, о которых говорилось выше.
• Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии.
  В основе этих феноменов лежит изменение чувствительности постсинаптических рецепторов к колебаниям концентрации Л-Допа в плазме крови. Сюда относятся так называемый синдром "включения-выключения" или "on-off" синдром с резким нарастанием акинезии в период "выключения", с различными дистоническими проявленими, а также генерализованные дискинезии(гиперкинезы). Чаще дискинезии предсказуемы. Реже непредсказуемы.
  Различают 3 типа дискинезий:

На пике дозы (на высоте действия препарата, дискинезия периода "включения"). Характеризуется насильственными движениями, в которых могут принимать участие любые мышцы, но чаще мышцы лица, шеи, конечностей. Наиболее часты - хореический, дистонический, миоклонический, гемибализм, смешанный варианты гиперкинезов.

Двухфазная дискинезия (редкий тип). В момент начала действия Л-Дофа и в конце действия Л-Дофа. Характерны также и вегетативные реакции вплоть до тяжелых форм сердечной аритмии.

Дискинезия периода "выключения" (дистонический гиперкинез, дистония "off" периода, дистония конца действия дозы). Дистонический спазм: дистония "раннего утра" - наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной еще не успел принять первую дозу препарата. Всегда возникает в ногах, сопровождается болью.

Коррекция:

1. Дискинезия "пика дозы".

Назначение амантадина (ПК-Мерц) и/или агониста дофаминовых рецепторов с последующим снижением дозы препаратов Л-дофа.

В тяжелых случаях и при неэффективности медикаментозной терапии нейрохирургическое лечение (криодеструкция или электростимуляция субталамического ядра или паллидотомия)

2. Дискинезия "off" периода.
   Задача пролонгировать действие препарата.
   Пути решения проблемы:

агонисты дофаминовых рецепторов в комбинации с юмексом

пролонгированные формы Л-Дофа содержащих препаратов: например Мадопар HBS (ГГС - гидродинамически сбалансированная система)

как вспомогательные средства к перечисленным выше препаратам могут быть использованы амантадины.

Заключение.

В заключение необходимо дать несколько общепризнанных на сегодняшний день рекомендаций:

1. Отсроченное назначение препаратов, содержащих Л-ДOФA у молодых пациентов.
2. Использовать минимальную эффективную дозу.
3. Не стремиться повышать дозу Л-ДOФA.